Cell子刊：用PROTAC治療艾滋病
HIV-1、HIV-2和SIV（猴免疫缺陷病毒）的Nef基因編碼獨(dú)特的膜相關(guān)蛋白，在病毒復(fù)制、持久性和艾滋病進(jìn)展中發(fā)揮關(guān)鍵作用。HIV-1病毒的Nef在感染后很快高水平表達(dá)，并與多種宿主細(xì)胞蛋白相互作用，以增強(qiáng)病毒感染性和促進(jìn)免疫逃逸。Nef還結(jié)合并激活非受體蛋白酪氨酸激酶和肌動(dòng)蛋白細(xì)胞骨架的調(diào)節(jié)因子，以促進(jìn)病毒轉(zhuǎn)錄和釋放。
在非人類靈長(zhǎng)類動(dòng)物中的研究證明了Nef對(duì)于艾滋病的感染和發(fā)展至關(guān)重要。Nef缺陷的SIV在猴子體內(nèi)復(fù)制不良，導(dǎo)致低病毒載量和延遲發(fā)病。而感染了Nef缺陷的HIV-1的人在沒有抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療的情況下仍病毒載量較低。這些發(fā)現(xiàn)確立了Nef在HIV-1病毒感染和艾滋病發(fā)病中的核心作用，并支持開發(fā)Nef拮抗劑作為一種新的艾滋病療法。
2024年3月19日，匹茨堡大學(xué)醫(yī)學(xué)院的研究人員在 Cell 子刊 Cell Chemical Biology 上發(fā)表了題為：PROTAC-mediated degradation of HIV-1 Nef efficiently restores cell-surface CD4 and MHC-I expression and blocks HIV-1 replication 的研究論文。
該研究開發(fā)了一種靶向HIV病毒的Nef蛋白的PROTAC系統(tǒng)，將Nef結(jié)合化合物與E3泛素連接酶配體偶聯(lián)，從而在細(xì)胞內(nèi)引發(fā)Nef降解，抑制HIV-1復(fù)制，還能有效挽救T細(xì)胞中Nef介導(dǎo)的MHC-I和CD4下調(diào)。
PROTAC技術(shù)是近年來(lái)蓬勃發(fā)展的新興蛋白質(zhì)降解策略。PROTAC的基本原理是使用雙功能小分子，通過(guò)泛素-蛋白酶體系統(tǒng)誘導(dǎo)靶蛋白的泛素化，進(jìn)而實(shí)現(xiàn)靶蛋白降解。自2019年第一個(gè)靶向雄激素受體PROTAC分子ARV-110進(jìn)入臨床研究以來(lái)，PROTAC領(lǐng)域進(jìn)入快速發(fā)展期。
在此前的研究中，該團(tuán)隊(duì)合成了一系列羥基吡唑化合物，通過(guò)表面等離子體共振（SPR）與Nef緊密結(jié)合，并在體外對(duì)多種Nef功能具有活性。然而，Nef缺乏活性位點(diǎn)，由于體外Nef結(jié)合親和力與細(xì)胞系統(tǒng)抗逆轉(zhuǎn)錄病毒活性之間缺乏相關(guān)性，使得藥物化學(xué)優(yōu)化變得復(fù)雜。此外，這些基于占位的Nef抑制劑在細(xì)胞表面MHC-I挽救方面表現(xiàn)出相對(duì)較低的效果。
在這項(xiàng)研究中，研究團(tuán)隊(duì)通過(guò)將現(xiàn)有的Nef結(jié)合化合物改為雙價(jià)蛋白靶向降解嵌合體（PROTAC）來(lái)解決上述限制。PROTAC的一個(gè)主要優(yōu)點(diǎn)是它只需要目標(biāo)蛋白的選擇性結(jié)合劑，而不需要功能性抑制劑。研究團(tuán)隊(duì)合成了一個(gè)Nef導(dǎo)向的PROTAC候選文庫(kù)，將現(xiàn)有的羥基吡唑Nef結(jié)合化合物連接到E3泛素連接酶CRBN和VHL上。通過(guò)基于細(xì)胞的正交實(shí)驗(yàn)來(lái)檢測(cè)對(duì)Nef泛素化、降解和功能，從中發(fā)現(xiàn)了有前途的Nef導(dǎo)向的PROTAC，它們靶向CRBN E3泛素連接酶通路。這些化合物誘導(dǎo)了Nef降解，并有效逆轉(zhuǎn)Nef介導(dǎo)的MHC-I和CD4下調(diào)。而靶向降解可逆轉(zhuǎn)HIV-1 Nef功能，并可能有助于恢復(fù)體內(nèi)針對(duì)HIV-1儲(chǔ)存細(xì)胞的適應(yīng)性免疫反應(yīng)。
Nef PROTAC還在HIV感染原代細(xì)胞中表現(xiàn)出強(qiáng)大的抗逆轉(zhuǎn)錄病毒活性，支持進(jìn)一步開發(fā)用于在體內(nèi)減少HIV-1病毒儲(chǔ)庫(kù)。
更重要的是，這項(xiàng)研究鼓勵(lì)了開發(fā)靶向病毒蛋白質(zhì)的PROTAC，這些病毒蛋白質(zhì)本質(zhì)上難以通過(guò)傳統(tǒng)的基于占位的抑制劑進(jìn)行靶向。
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