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  研究揭示抗精神分裂藥物抑制機(jī)制
  
  2024-03-22 來源：中國科學(xué)報(bào)
  
  中國科學(xué)院生物物理研究所趙巖研究組在抗精神分裂藥物研究中獲得新進(jìn)展，闡明甘氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白GlyT1的底物識(shí)別和3種抗精神分裂候選藥物選擇性抑制GlyT1的機(jī)制。相關(guān)論文3月20日發(fā)表于《細(xì)胞》。
  
  精神分裂癥是一種高致殘率的精神疾病，至少困擾世界上約1%的人口，而GlyT1被認(rèn)為是治療精神分裂癥的關(guān)鍵靶點(diǎn)之一。然而，目前針對(duì)GlyT1的治療精神分裂癥的藥物仍處在臨床試驗(yàn)階段，探究GlyT1底物識(shí)別、離子結(jié)合、構(gòu)象變化以及與其它臨床試驗(yàn)藥物分子之間的構(gòu)效關(guān)系，有助于加速靶向GlyT1的藥物開發(fā)進(jìn)程。
  
  研究團(tuán)隊(duì)在分辨率為2.6 ?的封閉態(tài)野生型GlyT1電鏡結(jié)構(gòu)中發(fā)現(xiàn)了底物甘氨酸的結(jié)合，同時(shí)鑒定了共轉(zhuǎn)運(yùn)的一個(gè)氯離子與兩個(gè)鈉離子的結(jié)合位點(diǎn)，闡釋了底物與離子結(jié)合及轉(zhuǎn)運(yùn)的偶聯(lián)關(guān)系。通過對(duì)比其他神經(jīng)遞質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的中央結(jié)合腔及離子結(jié)合位點(diǎn)，研究團(tuán)隊(duì)識(shí)別出其中的關(guān)鍵差異殘基，并對(duì)構(gòu)成GlyT1底物和離子結(jié)合口袋的保守殘基和差異殘基進(jìn)行了功能鑒定。同時(shí)，研究人員解析了GlyT1轉(zhuǎn)運(yùn)過程中的另外兩種不同構(gòu)象，并鑒定了基于肌氨酸的抑制劑ALX-5407以及基于非肌氨酸的抑制劑SSR504734和PF-03463275共3種臨床試驗(yàn)藥物的結(jié)合位點(diǎn)，闡明3種抗精神分裂候選藥物選擇性抑制GlyT1的機(jī)制。
  
  此外，通過對(duì)比外向開口、封閉、內(nèi)向開口3種不同構(gòu)象的電鏡結(jié)構(gòu)，研究團(tuán)隊(duì)系統(tǒng)性闡述了分別穩(wěn)定外向開口構(gòu)象和內(nèi)向開口構(gòu)象的關(guān)鍵相互作用網(wǎng)絡(luò)，豐富了對(duì)神經(jīng)遞質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白構(gòu)象變化機(jī)制的理解。
  
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