2024年3月18日，北京大學(xué)肖瑞平及胡新立共同通訊在《Nature Metabolism》發(fā)表題為“Activation of GPR81 by lactate drives tumour-induced cachexia”的研究論文，研究發(fā)現(xiàn)在患有癌癥惡病質(zhì)的男性和女性患者以及臨床相關(guān)的小鼠模型中，循環(huán)乳酸水平與體重減輕程度呈正相關(guān)。研究結(jié)果將乳酸定義為腫瘤和脂肪分解代謝與隨后的肌肉萎縮之間必要且充分的聯(lián)系，揭示了乳酸-GPR81 信號(hào)傳導(dǎo)是惡性癌癥并發(fā)癥癌癥惡病質(zhì)的潛在治療靶點(diǎn)。
研究背景
惡病質(zhì)的特點(diǎn)是體重迅速減輕，約占癌癥相關(guān)死亡的 20%。癌癥惡病質(zhì)患者會(huì)出現(xiàn)虛弱、厭食、貧血和疲勞，導(dǎo)致生活質(zhì)量下降和對(duì)癌癥治療的耐受性差。雖然癌癥惡病質(zhì)體現(xiàn)了一種突出的未滿足的醫(yī)療需求，但其潛在機(jī)制知之甚少。
脂肪和肌肉質(zhì)量的減少是惡病質(zhì)的主要表現(xiàn)。幾種炎性細(xì)胞因子，如腫瘤壞死因子 （TNF）、白細(xì)胞介素 （IL）-6、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子 β 和干擾素 （IFN）-γ，與刺激癌細(xì)胞旺盛生長(zhǎng)引起的脂肪和肌肉重塑有關(guān)。它們被認(rèn)為是癌癥惡病質(zhì)發(fā)病機(jī)制的主要驅(qū)動(dòng)因素。然而，抗炎治療的多項(xiàng)臨床試驗(yàn)結(jié)果令人失望，表明靶向炎癥細(xì)胞因子不足以治愈癌癥惡病質(zhì)。迄今為止，癌癥生物學(xué)和醫(yī)學(xué)領(lǐng)域仍然存在一個(gè)基本的知識(shí)空白，即腫瘤與宿主代謝適應(yīng)不良之間的聯(lián)系。本研究旨在確定將腫瘤與脂肪組織和骨骼肌的代謝和結(jié)構(gòu)重塑聯(lián)系起來(lái)的致病因素。
研究進(jìn)展
脂肪線粒體解偶聯(lián)蛋白 1 （UCP1） 的上調(diào)是 WAT 褐變的標(biāo)志物，是惡病質(zhì)的一個(gè)關(guān)鍵特征。通過(guò)免疫組織化學(xué)染色評(píng)估的乳酸輸注還增強(qiáng)了小鼠中脂肪 UCP1 的表達(dá)（圖 2a、b ），概括了癌癥相關(guān)惡病質(zhì)患者中脂肪 UCP1 的上調(diào)（圖 2c、d）。更重要的是，UCP1消融在很大程度上改善了UCP1基因敲除小鼠中LLC腫瘤誘導(dǎo)的惡病質(zhì)表現(xiàn)，相對(duì)于其具有相似腫瘤負(fù)荷的野生型（WT）同窩小鼠（圖2e-g），表明UCP1的上調(diào)基本上與癌癥惡病質(zhì)的發(fā)病機(jī)制有關(guān)。
GPR81缺陷小鼠對(duì)乳酸或腫瘤誘導(dǎo)的惡病質(zhì)具有抵抗力
為了鑒定脂肪細(xì)胞中乳酸的傳感器，我們分別敲低了乳酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白單羧酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白 1 和 4（分別為 MCT1 和 MCT4）及其已知受體的表達(dá)，例如 GPR132、GPR4或 GPR81在脂肪基質(zhì)血管部分（SVF）衍生的脂肪細(xì)胞中。值得注意的是，乳酸誘導(dǎo)的 UCP1 上調(diào)僅被 GPR81 特異性 siRNA 消除，而靶向其他候選者的 siRNA 則沒(méi)有消除（圖 2h）。為了進(jìn)一步探索 GPR81 在惡病質(zhì)中的功能，我們利用了 GPR81 敲除 （GPR81?/?） 小鼠 12，其體重和身體成分與基線時(shí)的 WT 同窩小鼠相當(dāng)。通過(guò)微型泵輸送乳酸后 7 天，GPR81?/? 小鼠的體重沒(méi)有下降或脂肪組織質(zhì)量、細(xì)胞大小或 UCP1 表達(dá)的變化（圖 2i，j），血液或食物攝入的 pH 值不受乳酸輸注或 GPR81 耗竭的影響。在原位肺癌模型中，GPR81消融顯著延長(zhǎng)了攜帶腫瘤的GPR81-/-小鼠的壽命（圖2k），此外還改善了癌癥相關(guān)的惡病質(zhì)表型（圖2l）。在LLC異種移植模型中，GPR81-/-小鼠保持體重以及脂肪和肌肉質(zhì)量，盡管腫瘤誘導(dǎo)的血乳酸升高與WT同窩小鼠相當(dāng)（圖2m-o），并且乳酸水平的增加不會(huì)引起酸血癥或厭食癥。GPR81 耗竭也阻斷了 B16 腫瘤誘導(dǎo)的體重減輕。此外，GPR81 缺乏消除了 LLC 腫瘤引發(fā)的低熱（癌癥惡病質(zhì)的常見(jiàn)臨床表現(xiàn);圖2p）和EE的增加（圖2q）。
研究結(jié)果
本研究，我們發(fā)現(xiàn)循環(huán)乳酸水平與患有癌癥惡病質(zhì)的男性和女性患者的體重減輕程度以及臨床相關(guān)的小鼠模型呈正相關(guān)。乳酸輸注本身足以以劑量依賴性方式觸發(fā)無(wú)腫瘤小鼠的惡病質(zhì)表型。此外，我們證明脂肪特異性 G 蛋白偶聯(lián)受體 （GPR）81 消融，類似于全球 GPR81 缺乏癥，可改善雄性小鼠乳酸誘導(dǎo)或腫瘤誘導(dǎo)的脂肪和肌肉萎縮，揭示脂肪 GPR81 是乳酸分解代謝作用的主要介質(zhì)。從機(jī)制上講，乳酸/GPR81 誘導(dǎo)的惡病質(zhì)獨(dú)立于已建立的蛋白激酶 A 分解代謝途徑發(fā)生，但它是由依次激活 Gi-Gβγ-RhoA/ROCK1-p38 的信號(hào)級(jí)聯(lián)介導(dǎo)的。這些發(fā)現(xiàn)強(qiáng)調(diào)了靶向GPR81治療這種危及生命的癌癥并發(fā)癥的治療潛力。
描繪乳酸/GPR81 下游促進(jìn)癌癥惡病質(zhì)的信號(hào)級(jí)聯(lián)的示意圖
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