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  中國(guó)科學(xué)院攜手北京大學(xué)：發(fā)布新款mRNA癌癥疫苗
  
  2024-03-28 來源：轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)網(wǎng)
  
  3月25日，中國(guó)科學(xué)院與北京大學(xué)研究人員共同在期刊《Advanced Science》上發(fā)表了題為“All-Trans-Retinoic Acid-Adjuvanted mRNA Vaccine Induces Mucosal Anti-Tumor Immune Responses for Treating Colorectal Cancer”的研究論文。本研究中，研究人員開發(fā)了一款新的mRNA癌癥疫苗，它可以通過使用脂質(zhì)納米顆粒(LNP)來共同傳遞全反式維甲酸(ATRA)和mRNA，從而刺激腸道中的黏膜免疫反應(yīng)。與不含ATRA的常規(guī)mRNA-LNP相比，它顯著提高了腫瘤抑制率，延長(zhǎng)了動(dòng)物生存期。總之，本研究為提高mRNA癌癥疫苗對(duì)結(jié)直腸癌的治療效果提供了一種有前景的方法。
  
  研究背景
  
  結(jié)直腸癌在所有癌癥中發(fā)病率居第三位，死亡率居第二位。結(jié)直腸癌的主要治療方法是手術(shù)切除、化療、放療和靶向治療，但這些治療后的復(fù)發(fā)率仍然很高。癌癥免疫治療代表了新一代癌癥治療，對(duì)治療結(jié)直腸癌有很大的希望。作為另一類重要的免疫治療藥物，癌癥疫苗利用宿主自身的免疫系統(tǒng)產(chǎn)生細(xì)胞毒性T細(xì)胞，可以特異性攻擊和破壞癌細(xì)胞?；诩?xì)胞、病毒載體和多肽的癌癥疫苗已經(jīng)顯示出良好的療效，并進(jìn)入臨床階段。隨著兩款針對(duì)新型冠狀病毒肺炎(COVID-19)的mRNA疫苗獲得批準(zhǔn)，基于mRNA的癌癥疫苗受到了廣泛關(guān)注。mRNA疫苗具有多種優(yōu)勢(shì)，包括誘導(dǎo)體液和細(xì)胞免疫反應(yīng)的能力、快速開發(fā)和制造的能力以及作為個(gè)性化癌癥疫苗的潛力。早期開發(fā)mRNA癌癥疫苗的嘗試受到了mRNA高免疫原性、不穩(wěn)定性和細(xì)胞攝取不良的阻礙。mRNA修飾和遞送技術(shù)的進(jìn)步為mRNA癌癥疫苗的臨床應(yīng)用打開了大門。
  
  研究進(jìn)展
  
  ATRA-LNP誘導(dǎo)細(xì)胞毒性T細(xì)胞進(jìn)入腸道的能力使其成為治療結(jié)直腸癌的有前途的治療性疫苗。接下來，研究人員評(píng)估了ATRA-LNP作為治療性疫苗在小鼠原位結(jié)直腸癌模型中的抗腫瘤效果。如圖1b所示，與PBS治療相比，SM102-LNP誘導(dǎo)了更高的OVA四聚體+CD8+CD3+T細(xì)胞數(shù)量，這表明mRNA疫苗在誘導(dǎo)抗腫瘤免疫反應(yīng)方面總體上是有效的。ATRA-LNP處理誘導(dǎo)的OVA四聚體+CD8+CD3+T細(xì)胞分別是SM102-LNP和PBS處理的2.1倍和12.2倍。這些結(jié)果表明，LNP中的ATRA印記了腸道趨向的活化T細(xì)胞，并增加了抗原特異性、細(xì)胞毒性T細(xì)胞進(jìn)入腫瘤微環(huán)境的浸潤(rùn)，這可能有助于更好地治療腫瘤。的確如此，與SM102-LNP和PBS處理相比，ATRA-LNP處理顯著降低了腫瘤生長(zhǎng)。在接種腫瘤后第23天，與PBS和SM102-LNP處理相比，ATRA-LNP處理小鼠的腫瘤重量分別下降到16.9%和30.9%。ATRA-LNP還顯著延長(zhǎng)了荷瘤小鼠的生存時(shí)間。相比之下，SM102-LNP在抑制腫瘤生長(zhǎng)方面表現(xiàn)出有限的療效，與PBS組相比，未能延長(zhǎng)動(dòng)物生存時(shí)間。這些數(shù)據(jù)表明，ATRA-LNP增強(qiáng)了抗腫瘤免疫反應(yīng)，并有效抑制了原位結(jié)腸腫瘤的生長(zhǎng)。
  
  研究結(jié)論
  
  綜上，研究人員開發(fā)了一款新型mRNA癌癥疫苗，可以通過肌肉注射激活腸道黏膜表面的抗腫瘤免疫反應(yīng)。ATRA納入LNP不僅提高了其mRNA遞送效率和脾臟的全身T細(xì)胞反應(yīng)，而且還使激活的T細(xì)胞具有腸道趨向性，這顯著增加了細(xì)胞毒性T細(xì)胞對(duì)原位結(jié)直腸腫瘤的浸潤(rùn)，從而增強(qiáng)了治療效果。ATAR-LNP能抑制腫瘤生長(zhǎng)和延長(zhǎng)動(dòng)物生存期。本研究為提高mRNA癌癥疫苗對(duì)結(jié)直腸癌的治療效果提供了一種有前途的方法。
  
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