Nature重磅：超越CAR-T，新型ADC藥物有望治愈T細(xì)胞癌
T細(xì)胞白血病和淋巴瘤，統(tǒng)稱為T細(xì)胞癌，在全世界范圍內(nèi)，每年新增約100000名患者。成年的復(fù)發(fā)性T細(xì)胞癌患者的5年生存率為7%-38%，他們的治療選擇有限。相比之下，B細(xì)胞癌患者有一系列靶向泛B細(xì)胞抗原的新型抗體藥物和CAR-T細(xì)胞療法，從而提高了生存率。但開發(fā)針對T細(xì)胞癌的類似治療方法卻一直具有挑戰(zhàn)性。
正常和腫瘤性T細(xì)胞或B細(xì)胞的細(xì)胞表面表達(dá)類似的抗原，靶向泛B細(xì)胞抗原是可行的，因?yàn)橹委煂?dǎo)致的正常B細(xì)胞再生障礙被良好耐受。然而，靶向泛T細(xì)胞抗原是不可行的，因?yàn)檫@會導(dǎo)致嚴(yán)重的免疫抑制。因此，T細(xì)胞癌的治療需要更特異性地靶向癌變T細(xì)胞。
臨床前研究表明，靶向T細(xì)胞受體β-鏈恒定區(qū)1（TRBC1）可以殺死癌變T細(xì)胞，同時保留足夠的健康T細(xì)胞來維持免疫功能，這使得TRBC1成為治療T細(xì)胞癌的有潛力的靶點(diǎn)。然而，首次在人類中進(jìn)行的抗TRBC1 CAR-T細(xì)胞療法臨床試驗(yàn)報告了低反應(yīng)率和CAR-T細(xì)胞的不明原因丟失。
2024年3月27日，約翰-霍普金斯大學(xué)醫(yī)學(xué)院 Suman Paul 團(tuán)隊在 Nature 期刊發(fā)表了題為：TRBC1-targeting antibody–drug conjugates for the treatment of T cell cancers 的研究論文【1】。
該研究證實(shí)了抗TRBC1 CAR-T細(xì)胞由于被患者正常的TRBC1+ T細(xì)胞殺死而丟失，從而導(dǎo)致治療反應(yīng)不佳。為了解決這個問題，研究團(tuán)隊開發(fā)了一種靶向TRBC1的ADC藥物，可以在體外殺死TRBC1+癌細(xì)胞，并在小鼠模型中治愈了人類T細(xì)胞癌。靶向TRBC1的ADC藥物可能為TRBC1靶向提供較佳形式，并在T細(xì)胞癌患者中產(chǎn)生優(yōu)異應(yīng)答。
抗體藥物和CAR-T細(xì)胞介導(dǎo)的免疫療法已經(jīng)改善了實(shí)體瘤和血液系統(tǒng)惡性腫瘤患者的生存率?；加蠺細(xì)胞白血病和T細(xì)胞淋巴瘤（統(tǒng)稱為T細(xì)胞癌）的患者，生存期短，缺乏此類免疫療法。因此，T細(xì)胞癌癥特別需要開發(fā)CAR-T細(xì)胞療法和抗體藥物來改善患者的預(yù)后。
大多數(shù)T細(xì)胞，無論是正常T細(xì)胞還是腫瘤性T細(xì)胞，在其細(xì)胞表面都表達(dá)αβ T細(xì)胞受體（TCR）。在T細(xì)胞腫瘤中，超過90%的外周T細(xì)胞淋巴瘤（PTCL）和皮膚T細(xì)胞淋巴瘤（CTCL）都表達(dá)αβ TCR。此外，30%-50%的T細(xì)胞急性淋巴母細(xì)胞白血?。═ALL）表達(dá)αβ TCR。
每個T細(xì)胞表達(dá)一個獨(dú)特的αβ TCR。由于T細(xì)胞白血病和T細(xì)胞淋巴瘤源于一個特定T細(xì)胞的克隆性生長，每個腫瘤性T細(xì)胞都表達(dá)相同的獨(dú)特TCR序列。因此，靶向腫瘤性T細(xì)胞中的獨(dú)特TCR序列進(jìn)行靶向治療應(yīng)該能夠保留足夠的正常T細(xì)胞，以實(shí)現(xiàn)細(xì)胞免疫。一種創(chuàng)新的方法是靶向TRBC等位基因，T細(xì)胞選擇兩個可能的TRBC等位基因之一：TRBC1或TRBC2。正常T細(xì)胞由大約相同數(shù)量的表達(dá)TRBC1的T細(xì)胞和表達(dá)TRBC2的T細(xì)胞組成，而T細(xì)胞腫瘤則要么表達(dá)TRBC1，要么表達(dá)TRBC2。
這一發(fā)現(xiàn)導(dǎo)致了一項(xiàng)1/2期臨床試驗(yàn)，以測試抗TRBC1 CAR-T細(xì)胞療法的安全性和有效性【2】。然而，在10名接受治療的患者中，只有2名（20%）在12個月或更長時間內(nèi)保持完全緩解，并且在這10名患者的外周血中未檢測到CAR-T細(xì)胞擴(kuò)增。而這種擴(kuò)增對于CAR-T細(xì)胞的癌癥治療效果至關(guān)重要。
在這項(xiàng)研究中，研究團(tuán)隊證明了抗TRBC1 CAR-T細(xì)胞會被正常的TRBC1+ T細(xì)胞殺死，這可能解釋了在之前的臨床試驗(yàn)中未觀察到的CAR-T細(xì)胞的有效擴(kuò)增。
這一發(fā)現(xiàn)促使研究團(tuán)隊開發(fā)了一種治療T細(xì)胞癌的新型抗體藥物偶聯(lián)物（ADC），其靶點(diǎn)同樣是TRBC1，但其療效不依賴于CAR-T細(xì)胞。研究團(tuán)隊首先確定了與抗TRBC1抗體結(jié)合的細(xì)胞毒性藥物，其中表現(xiàn)較好的是SG3199，其作為一種ADC有效載荷，已在臨床試驗(yàn)中得到了驗(yàn)證。
抗體藥物偶聯(lián)物（antibody-drug conjugate，ADC）是一類由抗體（antibody）、細(xì)胞毒性藥物（Cytotoxic Agent）以及將兩者連接起來的連接子（Linker）組成的新型靶向藥物，其利用抗體的靶向性將細(xì)胞毒性分子選擇性遞送到腫瘤細(xì)胞，在發(fā)揮抗癌作用的同時，避免對健康細(xì)胞的傷害。
接下來，研究團(tuán)隊證實(shí)了正常T細(xì)胞不會影響抗TRBC1-ADC藥物（抗TRBC1-SG3249）對三種TRBC1+癌細(xì)胞株的殺傷作用。此外，該ADC藥物對四種TRBC1-癌細(xì)胞株沒有觀察到細(xì)胞毒性。研究團(tuán)隊還觀察到該ADC藥物對正常T細(xì)胞的TRBC1+亞群的劑量依賴性，而對TRBC2+亞群的毒性很小?？偟膩碚f，該ADC藥物能夠特異性殺傷TRBC1+細(xì)胞，而保留TRBC2+T細(xì)胞。
為了評估該ADC藥物在體內(nèi)的治療效果，研究團(tuán)隊使用人類Jurkat TRBC1+癌細(xì)胞構(gòu)建了腫瘤異種移植小鼠模型，然后使用該ADC藥物（抗TRBC1-SG3249）進(jìn)行治療。結(jié)果顯示，接受抗TRBC1-SG3249治療后，小鼠體內(nèi)的癌癥幾乎無法檢測到，且沒有觀察到復(fù)發(fā)，通過流式細(xì)胞檢測進(jìn)一步證實(shí)了癌癥的消退，小鼠的骨髓中也沒有可檢測到的癌細(xì)胞，也就是說，抗TRBC1-SG3249似乎治愈了這些小鼠的癌癥，且沒有觀察到體重減輕或其他肝臟和皮膚毒性跡象。
總的來說，該研究觀察到了正常的TRBC1+ T細(xì)胞與抗TRBC1 CAR-T細(xì)胞之間的雙向殺傷作用，這一發(fā)現(xiàn)的意義超越了T細(xì)胞白血病和T細(xì)胞淋巴瘤的治療。正常的T細(xì)胞和其他免疫效應(yīng)細(xì)胞在其細(xì)胞表面含有許多蛋白，任何與這些蛋白反應(yīng)的CAR-T細(xì)胞都可預(yù)期會顯著降低CAR-T細(xì)胞的治療效果。這一發(fā)現(xiàn)提示我們，不能期望用CAR-T細(xì)胞靶向TRBC1作為T細(xì)胞癌的較佳治療劑。而該研究進(jìn)一步證實(shí)，將抗TRBC1抗體與細(xì)胞毒性藥物SG3249結(jié)合的ADC藥物可作為一種有效的T細(xì)胞癌治療劑，其在小鼠模型中的強(qiáng)大的治療效果為在人類中進(jìn)行臨床試驗(yàn)奠定了有希望的概念和實(shí)踐基礎(chǔ)。
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