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  協(xié)同免疫方法，助力癌癥治療！北京大學(xué)崔立剛、梁曉龍聯(lián)合發(fā)文
  
  2024-04-02 來源：轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)網(wǎng)
  
  2024年3月29日，北京大學(xué)崔立剛教授和梁曉龍研究員共同通訊在《Advanced Science》上發(fā)表題為“Regulation of CTLs/Tregs via Highly Stable and Ultrasound-Responsive Cerasomal Nano-Modulators for Enhanced Colorectal Cancer Immunotherapy”的研究論文，本研究提供了一種高度穩(wěn)定、超聲可控（US-controllable）的智能遞送系統(tǒng)，以實現(xiàn)協(xié)同聲力免疫治療，增強結(jié)直腸癌治療。
  
  研究背景
  
  近年來，利用人體免疫系統(tǒng)對抗不同腫瘤的免疫療法取得了巨大成功。然而，低反應(yīng)率和免疫相關(guān)藥物副作用阻礙了這種有前途的療法的臨床應(yīng)用。除了眾所周知的免疫檢查點阻斷（ICB）療法外，如單克隆程序性細胞死亡蛋白1（PD1）或程序性死亡配體1（PD-L1）抗體介導(dǎo)的PD1/PD-L1軸阻滯，以激活耗竭的T細胞，調(diào)節(jié)細胞毒性T淋巴細胞（CTL）和調(diào)節(jié)性T細胞（Tregs）的瘤內(nèi)平衡是增強癌癥免疫治療的另一種有效策略，因為浸潤CTL的腫瘤細胞殺傷功能通常被上調(diào)的Tregs抑制，導(dǎo)致免疫穩(wěn)態(tài)和腫瘤進展。因此，通過向腫瘤遞送激動劑或阻斷免疫治療劑來調(diào)節(jié)這些T細胞受體介導(dǎo)的陽性或陰性信號，可以實現(xiàn)有效的癌癥免疫治療。
  
  然而，在系統(tǒng)地施用免疫治療藥物（如不同的單克隆抗體、細胞因子或佐劑）時，正常組織中的非特異性生物分布和腫瘤部位的有限積累往往是不可避免的，從而導(dǎo)致潛在的免疫相關(guān)副作用和治療效率差。為了避免這些問題，已經(jīng)開發(fā)了水凝膠或腫瘤微環(huán)境（TME）反應(yīng)性免疫納米調(diào)節(jié)劑，用于局部激活抗腫瘤免疫。然而，這種策略不適用于看不見或無法接近的腫瘤，也不適合復(fù)雜的制造過程。更重要的是，腫瘤的異質(zhì)性會導(dǎo)致藥物釋放不均勻、不可控，難以及時調(diào)整和需要。免疫治療藥物通過外界刺激的可控遞送似乎更具優(yōu)勢，可以在復(fù)雜的TME中實現(xiàn)藥物釋放的實時調(diào)節(jié)。因此，非常需要使用外部刺激來遠程和特異性激活腫瘤免疫反應(yīng)并減少免疫相關(guān)副作用的替代方法。
  
  研究結(jié)果
  
  本文制備了一種由神經(jīng)形成脂質(zhì)（CFL）、PL偶聯(lián)物、不飽和DOPC脂質(zhì)和DMC組成的高度穩(wěn)定且US反應(yīng)性神經(jīng)體調(diào)節(jié)劑DMC@P-Cs，用于US引發(fā)的癌癥聲動力學(xué)免疫治療。由此產(chǎn)生的DMC@P-Cs與US結(jié)合可以特異性產(chǎn)生ROS，同時觸發(fā)DMC從DMC@P-Cs釋放，從而特異性增強CTLs的浸潤，并下調(diào)腫瘤部位的Tregs，以抵消腫瘤免疫耐受性（圖1）。具有硅酸鹽表面的DMC@P-C在血液循環(huán)過程中保持穩(wěn)定，從而減少DMC的釋放和與正常組織的接觸。DMC@P-Cs通過增強通透性和保留性（EPR）效應(yīng)在腫瘤部位被動積累，當US局部施加到腫瘤上時，可以被激活產(chǎn)生ROS并釋放DMC，在此過程中，角質(zhì)體雙層中的不飽和脂質(zhì)DOPC可以被產(chǎn)生的ROS過氧化，導(dǎo)致DMC的局部釋放。與SDT聯(lián)合使用，DMC@P-Cs可通過ROS的產(chǎn)生觸發(fā)腫瘤抗原釋放產(chǎn)生ICD，促進CTLs在腫瘤中的浸潤，同時通過釋放的DMC降低Tregs，從而顯著提高CTLs/Tregs比值。此外，該系統(tǒng)的全身不良反應(yīng)可以忽略不計?？偠灾瑯?gòu)建的神經(jīng)小體提供了一個強大的納米平臺，可以局部遞送免疫調(diào)節(jié)劑以增強癌癥免疫治療。
  
  DMC@P-Cs的制作圖以及向腫瘤遞送超敏劑和免疫抑制劑，以實現(xiàn)CT26腫瘤的聲動力學(xué)治療與免疫治療相結(jié)合。
  
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