Cell重磅：我國學(xué)者發(fā)現(xiàn)補(bǔ)充牛磺酸可激活T細(xì)胞增強(qiáng)癌癥治療效果
胃癌（Gastric cancer，GC）是全球癌癥相關(guān)死亡的第四大原因，其以腺癌為主。雖然手術(shù)切除聯(lián)合化療可以誘導(dǎo)大多數(shù)原發(fā)性胃癌的消退，但這些初始反應(yīng)通常會在之后復(fù)發(fā)。手術(shù)后2年內(nèi)復(fù)發(fā)占復(fù)發(fā)性胃癌的70%，并與生存率較差相關(guān)。然而，胃癌復(fù)發(fā)的分子機(jī)制尚未被闡明。
?；撬幔═aurine），是一種由含硫氨基酸轉(zhuǎn)化而來的氨基酸，廣泛分布于體內(nèi)各個組織和器官，主要以游離狀態(tài)存在于組織間液和細(xì)胞內(nèi)液中，因先于牛膽汁中發(fā)現(xiàn)而得名。常見的功能飲料中就添加有牛磺酸，以補(bǔ)充能量，改善疲勞。?；撬徇€被用于增強(qiáng)免疫力，但其對抗腫瘤免疫的作用尚不清楚。
2024年4月1日，第四軍醫(yī)大學(xué)西京醫(yī)院的趙曉迪教授、盧瑗瑗副教授、聶勇戰(zhàn)教授、王新教授等在國際學(xué)術(shù)期刊 Cell 期刊發(fā)表了題為：Cancer SLC6A6-mediated taurine uptake transactivates immune checkpoint genes and induces exhaustion in CD8+ T cells 的研究論文。
該研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤細(xì)胞通過過表達(dá)?；撬徂D(zhuǎn)運(yùn)體SLC6A6來與CD8+T細(xì)胞競爭?；撬?，這誘導(dǎo)了T細(xì)胞死亡和耗竭，導(dǎo)致腫瘤免疫逃逸，從而促進(jìn)了腫瘤進(jìn)展和復(fù)發(fā)，而補(bǔ)充?；撬峥梢灾匦录せ詈慕叩腃D8+T細(xì)胞，并提高癌癥治療效果。
近期的研究表明，腫瘤的代謝狀態(tài)在疾病進(jìn)展過程中不斷變化。確定代謝重編程如何支持腫瘤進(jìn)展并識別相關(guān)的重編程活動，可能有助于開發(fā)有效的治療腫瘤復(fù)發(fā)的療法。
癌癥代謝的一個關(guān)鍵特征是增強(qiáng)從營養(yǎng)有限的環(huán)境中獲取營養(yǎng)的能力。膜轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白在營養(yǎng)物質(zhì)的運(yùn)輸中發(fā)揮著關(guān)鍵作用。溶質(zhì)載體（Solute Carriers，SLC）是較大的轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白家族，它們在癌癥中經(jīng)常上調(diào)以滿足高營養(yǎng)和能量需求。
越來越多的研究證據(jù)表明，腫瘤內(nèi)免疫細(xì)胞依賴于溶質(zhì)載體（SLC）來控制抗腫瘤免疫反應(yīng)。考慮到溶質(zhì)載體在胃中全局表達(dá)以維持營養(yǎng)吸收，目前尚不清楚溶質(zhì)載體是否有助于胃癌復(fù)發(fā)。
在這項(xiàng)新研究中，研究團(tuán)隊(duì)確定了牛磺酸轉(zhuǎn)運(yùn)體SLC6A6（溶質(zhì)載體家族成員）作為參與胃癌進(jìn)展和復(fù)發(fā)的分子決定因素，并研究了SLC6A6如何改變腫瘤微環(huán)境（TME）中的牛磺酸代謝，并通過誘導(dǎo)T細(xì)胞耗竭來促進(jìn)免疫逃逸。
具體來說，研究團(tuán)隊(duì)報告了與癌癥相關(guān)的牛磺酸消耗導(dǎo)致T細(xì)胞衰竭和腫瘤進(jìn)展。?；撬徂D(zhuǎn)運(yùn)體SLC6A6與多種癌癥的侵襲性和不良預(yù)后相關(guān)。SLC6A6介導(dǎo)的?；撬釘z取促進(jìn)了腫瘤細(xì)胞的惡性行為，但也增加了CD8+T細(xì)胞的生存和效應(yīng)器功能。腫瘤細(xì)胞通過過表達(dá)SLC6A6來與CD8+T細(xì)胞競爭?；撬?，這誘導(dǎo)了T細(xì)胞死亡和功能失調(diào)，從而促進(jìn)了腫瘤進(jìn)展。
從機(jī)制上講，CD8+T細(xì)胞中的?；撬崛狈υ黾恿藘?nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激，以PERK-JAK1-STAT3信號依賴的方式促進(jìn)ATF4轉(zhuǎn)錄。增加的ATF4轉(zhuǎn)錄激活了多個免疫檢查點(diǎn)基因表達(dá)，并誘導(dǎo)了T細(xì)胞耗竭。在胃癌中，研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)了化療誘導(dǎo)的SP1-SLC6A6調(diào)節(jié)軸。
總的來說，這項(xiàng)研究結(jié)果表明，腫瘤-SLC6A6介導(dǎo)的?；撬崛狈Υ龠M(jìn)了腫瘤免疫逃逸，而?；撬嵫a(bǔ)充可以重新激活耗竭的CD8+T細(xì)胞，并提高癌癥治療的效果。
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