NEJM：一種糖尿病藥物可能改善帕金森病癥狀
“如果利西那肽至多能使MDS-UPDRS評(píng)分提高3分，那么該藥物治療價(jià)值可能有限（尤其是考慮到其不良反應(yīng)）。如果利西那肽療效是累積性的，在5至10年或更長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)每年再增加3分，那么這可能是一種真正具有變革意義的治療方法?！?/span>
2024年4月4日，《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》（NEJM）發(fā)表的一項(xiàng)2期臨床試驗(yàn)結(jié)果表明，治療糖尿病的胰高血糖素樣肽-1受體激動(dòng)劑（GLP-1RA）利西那肽（Lixisenatide）可以減緩早期帕金森病患者的運(yùn)動(dòng)障礙。
這項(xiàng)研究由法國(guó)圖盧茲大學(xué)醫(yī)院（University Hospital of Toulouse）牽頭，共招募了156位受試者，平均分配到利西那肽治療組和安慰劑組。研究人員用運(yùn)動(dòng)障礙協(xié)會(huì)-統(tǒng)一帕金森病評(píng)定量表（MDS-UPDRS）第Ⅲ部分評(píng)分來衡量藥物的效果，量表評(píng)分越高表明運(yùn)動(dòng)障礙越嚴(yán)重。結(jié)果顯示，在第12個(gè)月時(shí)，利西那肽組的MDS-UPDRS第Ⅲ部分分?jǐn)?shù)減少了0.04分（表明略有改善），安慰劑組增加了3.04分（表明疾病惡化）。
NEJM同期社論指出，從表面上看，這些數(shù)據(jù)表明利西那肽完全阻止了帕金森病癥狀在12個(gè)月內(nèi)的惡化，但這可能是一種過于樂觀的看法。包括第Ⅲ部分在內(nèi)的所有MDS-UPDRS量表都是由許多部分組成的復(fù)合量表，某一部分改善可能會(huì)抵消另一部分惡化。此外，兩個(gè)試驗(yàn)組都可能僅僅因?yàn)閰⒓优R床試驗(yàn)而受益。不過，兩個(gè)試驗(yàn)組之間差異似乎是真實(shí)的，結(jié)果支持利西那肽對(duì)帕金森病癥狀和潛在病程影響。
安全性方面，接受利西那肽治療的受試者有46%出現(xiàn)惡心，13%出現(xiàn)嘔吐。NEJM社論認(rèn)為，副作用的發(fā)生率可能會(huì)阻礙利西那肽在帕金森病治療中的廣泛應(yīng)用，因此進(jìn)一步探索降低劑量和其他緩解方法將非常有價(jià)值。
“在這項(xiàng)試驗(yàn)中，利西那肽治療12個(gè)月后，MDS-UPDRS評(píng)分差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但差異很小。這一發(fā)現(xiàn)重要性不在于變化幅度，而在于它預(yù)示著什么?！鼻笆錾缯搶懙?，“大多數(shù)帕金森病患者擔(dān)心的并不是他們目前狀況，而是對(duì)疾病進(jìn)展的恐懼。如果利西那肽至多能使MDS-UPDRS評(píng)分提高3分，那么該藥物治療價(jià)值可能有限（尤其是考慮到其不良反應(yīng)）。另一方面，如果利西那肽療效是累積性的，在5至10年或更長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)每年再增加3分，那么這可能是一種真正具有變革意義的治療方法。下一步顯然是進(jìn)行持續(xù)時(shí)間更長(zhǎng)的試驗(yàn)?！?/span>
利西那肽由法國(guó)藥企賽諾菲（SNY.US）研發(fā)，2016年獲美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)用于治療2型糖尿病，為全球第5個(gè)上市的GLP-1RA。從臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)來看，其降糖效果不如同類產(chǎn)品利拉魯肽和艾塞那肽，進(jìn)入美國(guó)市場(chǎng)的時(shí)間又晚于它們，因此難以在市場(chǎng)上站穩(wěn)腳跟。2023年，利西那肽退出美國(guó)市場(chǎng)。賽諾菲解釋，這是因?yàn)樯虡I(yè)原因，而不是藥物的安全性或療效問題。
帕金森病是一種多發(fā)于中老年人的神經(jīng)退行性疾病，顯著的特征是靜止性震顫、僵硬和動(dòng)作遲緩，致病原因未明。目前，帕金森病的主要治療方法是多巴胺能替代療法，主要的作用是改善癥狀，影響疾病進(jìn)展方面沒有令人信服的證據(jù)。
既往多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，GLP-1受體激動(dòng)劑可以減輕大腦炎癥。神經(jīng)炎癥導(dǎo)致產(chǎn)生多巴胺的腦細(xì)胞逐步喪失，是帕金森病的核心病理特征。不過，只有能進(jìn)入大腦的GLP-1受體激動(dòng)劑對(duì)帕金森病有效，近日因減重效果而廣為人知的司美格魯肽和利拉魯肽并未展現(xiàn)出治療帕金森病的潛力。
此前，英國(guó)倫敦大學(xué)（University of London）神經(jīng)病學(xué)研究所的研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)行的一項(xiàng)試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，與利西那肽結(jié)構(gòu)相似的艾塞那肽可以改善帕金森病癥狀。試驗(yàn)結(jié)果顯示，在60周時(shí)，接受艾塞那肽治療的患者M(jìn)DS-UPDRS評(píng)分減少1分，而接受安慰劑治療的患者得分提高2.1分。艾塞那肽由美國(guó)大型藥企禮來（LLY.US）共同開發(fā)，是全球首款GLP-1受體激動(dòng)劑，曾獨(dú)占市場(chǎng)5年。
據(jù)統(tǒng)計(jì)，目前至少有6種GLP-1受體激動(dòng)劑已經(jīng)或正在被測(cè)試用于治療帕金森病的效果。
據(jù)世界帕金森協(xié)會(huì)數(shù)據(jù)，目前全球共有570萬帕金森病患者，中國(guó)約有270萬。到2030年，中國(guó)帕金森病總?cè)藬?shù)將占全球的一半。據(jù)百諫方略（DIResaerch）統(tǒng)計(jì)，2023年全球帕金森病藥物市場(chǎng)銷售額為382億元人民幣，預(yù)計(jì)2030年將達(dá)到612.4億元。
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