復旦大學李大強/邵志敏等合作揭示三陰性乳腺癌的潛在治療新靶點
2024年4月3日，復旦大學李大強，邵志敏及 Fang-lin Zhang共同通訊在《Science Advances》上發(fā)表題為“SF3A2 promotes progression and cisplatin resistance in triple-negative breast cancer via alternative splicing of MKRN1”的研究論文，研究揭示了SF3A2在TNBC進展和順鉑耐藥中以前未知的作用，突出了SF3A2作為TNBC患者的潛在治療靶點。
研究背景
乳腺癌（BC）是一種高度異質性的疾病，臨床上根據雌激素受體（ER）、孕激素受體（PR）和人表皮生長因子受體2（HER2）的表達狀態(tài)進行分類，以指導治療決策，從而大大改善BC患者的預后。然而，大約 15% 至 20% 的 BC（稱為三陰性乳腺癌 （TNBC））缺乏這些受體的表達，因此不能從內分泌和抗 HER2 治療中獲益，這進一步解釋了與其他 BC 亞型相比， TNBC 的侵襲性更強、復發(fā)風險更高、預后更差?；熑匀皇荰NBC患者全身治療的主要手段。順鉑是一種DNA損傷劑，是目前有效的化療藥物之一，廣泛用于單獨使用或與其他藥物聯合用于治療TNBC。然而，相當一部分患者出現化療耐藥性，終導致治療失敗，這是藥物治療的主要障礙。因此，確定針對TNBC進展和化療耐藥性的新治療靶點是當務之急。
研究進展
為了確定促進TNBC進展的潛在靶標，我們使用復旦大學上海腫瘤中心（FUSCC）-TNBC定量蛋白質組和RNA測序（RNA-seq）數據集分析了136個剪接因子的表達水平。根據log2FC（倍數變化）>1的篩選標準，與相鄰正常組織相比，TNBC標本中有84個剪接因子在蛋白質水平失調，而64個剪接因子在mRNA水平失調（圖1A）。其中，48個剪接因子在蛋白質和mRNA水平上均失調（圖1，B和C，前30名）。我們選擇SF3A2進行進一步研究，因為它在我們的篩選列表中排名靠前，而且在TNBC中的作用不明確。
SF3A2 在 TNBC 腫瘤中經常過表達，其高表達表明 TNBC 患者預后不良。
在 FUSCC-TNBC 隊列中，與正常乳腺組織相比，TNBC 組織中 SF3A2 的表達水平明顯升高（圖 1、D 和 E）。為了進一步驗證這些結果，我們隨后通過免疫印跡測定法檢測了 20 對 TNBC 和正常組織中 SF3A2 的蛋白質水平。正如預期的那樣，SF3A2在TNBC組織中的表達水平明顯高于正常組織（圖1，F和G）。此外，我們還分析了公開的CPTAC（臨床蛋白質組學腫瘤分析聯盟）和TCGA（癌癥基因組圖譜）數據集中SF3A2的表達水平。與 FUSCC-TNBC 隊列的結果一致，與正常組織相比，SF3A2 在 BC 組織中明顯過表達，在 TNBC 中的表達水平高于其他 BC 亞型。此外，Kaplan-Meier 分析表明，SF3A2 水平較高的患者在乳腺癌中的總生存期和無遠處轉移生存期較短。然而，值得注意的是，與所有乳腺癌患者相比，SF3A2 上調預測了 TNBC 患者的疾病預后更差（圖 1H）?？偟膩碚f，這些結果表明 SF3A2 在 TNBC 樣本中異常上調，其較高的表達預示著 TNBC 患者的預后較差。
研究結果
在這項研究中，我們將 SF3A2 確定為 TNBC 中的一種癌蛋白，可作為 TNBC 患者的潛在治療靶點。從機制上講，UBR5 調節(jié) SF3A2 的泛素化和降解。反過來，SF3A2正向調節(jié)UBR5的蛋白水平，從而形成調節(jié)這兩種癌蛋白在TNBC中的表達水平的反饋回路。SF3A2 至少部分通過促進 MKRN1 剪接開關來促進 TNBC 進展。此外，SF3A2 耗竭通過 MKRN1-FADD 通路誘導外源性細胞凋亡，并通過 DNA 損傷觸發(fā)內源性細胞凋亡，從而增強細胞對順鉑治療的敏感性（圖 7L）。
總之，本研究描述了 SF3A2 在 TNBC 進展和順鉑耐藥中以前未被識別的作用，表明SF3A2可能是TNBC的潛在治療靶點。
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