Cancer Cell：李敏團(tuán)隊(duì)揭示巨噬細(xì)胞-癌細(xì)胞相互作用促進(jìn)癌癥惡病質(zhì)
胰腺癌（Pancreatic Cancer），是一種惡性程度很高，診斷和治療都很困難的消化道惡性腫瘤，也被稱為“癌中之王”。近年來，胰腺癌發(fā)病率明顯上升，據(jù)預(yù)測，到2030年，胰腺癌將成為癌癥相關(guān)死亡的第二大常見原因，僅次于肺癌。
80%以上的胰腺癌患者在診斷時(shí)已處于晚期，此時(shí)可選擇的治療方案有限。這些患者中的大多數(shù)會(huì)發(fā)生癌癥惡病質(zhì)，這是一種以不可控制的體重減輕、食欲不振和肌肉消耗為特征的衰弱綜合征。但現(xiàn)在尚無獲得批準(zhǔn)的癌癥惡病質(zhì)療法。因此，尋找癌癥惡病質(zhì)的潛在治療靶點(diǎn)和開發(fā)有效的治療方案迫在眉睫。
2024年4月11日，俄克拉荷馬大學(xué)健康科學(xué)中心李敏教授等在 Cancer Cell 期刊發(fā)表了題為：The crosstalk between macrophages and cancer cells potentiates pancreatic cancer cachexia 的研究論文。
該研究揭示了巨噬細(xì)胞與胰腺癌細(xì)胞之間的串?dāng)_（crosstalk）促進(jìn)了癌癥惡病質(zhì)，這一發(fā)現(xiàn)為解決胰腺癌引起的癌癥惡病質(zhì)問題提供了有希望的治療靶點(diǎn)，也為未來研究指明了新方向。
腫瘤免疫微環(huán)境在腫瘤進(jìn)展和惡病質(zhì)中發(fā)揮重要作用。巨噬細(xì)胞是胰腺癌免疫微環(huán)境中豐富的免疫細(xì)胞類型之一，與癌癥的進(jìn)展和轉(zhuǎn)移有關(guān)。近期的一些證據(jù)表明，巨噬細(xì)胞在肌肉萎縮和肌肉再生中都發(fā)揮關(guān)鍵作用，CCL2/MCP1是調(diào)節(jié)單核/巨噬細(xì)胞浸潤和極化的中心細(xì)胞因子。在經(jīng)歷惡病質(zhì)的胰腺癌患者中，血清中CCL2水平升高。然而，癌細(xì)胞與巨噬細(xì)胞在癌癥惡病質(zhì)中的相互作用及其機(jī)制尚不清楚。
炎癥是癌癥惡病質(zhì)的關(guān)鍵標(biāo)志之一。癌細(xì)胞通過分泌可溶性因子（細(xì)胞因子、趨化因子和激素）以及細(xì)胞外囊泡和顆粒（EVP）誘導(dǎo)全身性炎癥。之前的研究已經(jīng)確定了幾種炎癥細(xì)胞因子作為胰腺癌肌肉萎縮的調(diào)節(jié)因子，例如IL-1、IL-6、IL-8和TNF-α。
該團(tuán)隊(duì)之前發(fā)現(xiàn)胰腺癌通過分泌TGF-β、TNFSF10和含有Hsp70/90的細(xì)胞外囊泡促進(jìn)肌肉萎縮。此外，腫瘤微環(huán)境分泌的炎性細(xì)胞因子也促進(jìn)了癌癥惡病質(zhì)和癌癥進(jìn)展。盡管大量的研究將炎癥細(xì)胞因子與癌癥惡病質(zhì)聯(lián)系起來，但腫瘤微環(huán)境調(diào)節(jié)腫瘤源性肌肉萎縮因子的機(jī)制仍不明確。
在這項(xiàng)新研究中，研究團(tuán)隊(duì)嘗試確定胰腺癌中巨噬細(xì)胞浸潤與惡病質(zhì)之間的關(guān)系。
研究團(tuán)隊(duì)揭示了巨噬細(xì)胞通過促進(jìn)腫瘤細(xì)胞分泌TWEAK（腫瘤壞死因子樣弱凋亡誘導(dǎo)因子）來增強(qiáng)胰腺癌誘導(dǎo)的肌肉消耗的關(guān)鍵作用。具體而言，去除巨噬細(xì)胞可逆轉(zhuǎn)腫瘤細(xì)胞誘導(dǎo)的肌肉降解。巨噬細(xì)胞通過CCL5/TRAF6/NF-κB通路誘導(dǎo)TWEAK非自主分泌。TWEAK通過激活MuRF1啟動(dòng)肌肉重塑促進(jìn)肌肉萎縮。值得注意的是，腫瘤細(xì)胞通過CCL2/CCR2軸招募和重編程巨噬細(xì)胞，破壞巨噬細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞之間的相互作用可減輕肌肉消耗。
綜上所述，該研究確定了胰腺癌細(xì)胞和巨噬細(xì)胞之間的前饋環(huán)路，揭示了腫瘤細(xì)胞非自主激活的TWEAK分泌，從而為胰腺癌惡病質(zhì)提供了有前景的治療靶點(diǎn)。
劉明洋、Yu Ren、Zhijun Zhou、Jingxuan Yang、Xiuhui Shi、Yang Cai為論文共同作者，劉明洋現(xiàn)為中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院分子腫瘤學(xué)國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室研究員、課題組長。俄克拉荷馬大學(xué)健康科學(xué)中心李敏、 Yuqing Zhang為論文共同通訊作者。
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