黃錦海/周行濤團(tuán)隊(duì)使用AAV介導(dǎo)的CRISPR基因編輯治療角膜新生血管
角膜新生血管（Corneal Neovascularization）是一種重要致盲性眼部病變，全世界每年發(fā)病人數(shù)高達(dá)140萬(wàn)。角膜是視覺(jué)系統(tǒng)的重要屈光結(jié)構(gòu)，角膜的無(wú)血管性對(duì)于保持角膜透明非常重要。正常情況下，角膜是免疫豁免器官，沒(méi)有血管和淋巴管。然而，在感染、過(guò)敏、創(chuàng)傷、免疫排斥、缺血、缺氧和化學(xué)損傷等病理因素的作用下，角膜緣血管網(wǎng)形成新的毛細(xì)血管。這些新生血管侵入角膜并導(dǎo)致角膜基質(zhì)渾濁、角膜表面不規(guī)則、角膜瘢痕和水腫、脂質(zhì)沉積、光阻塞和視力喪失。
正常健康角膜的抗血管生成因子和促血管生成因子保持穩(wěn)定平衡。一旦促血管生成的因子強(qiáng)于抗血管生成因子，角膜就會(huì)產(chǎn)生病理性新生血管。血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子A（VEGFA）是重要的血管生成因子，VEGFA的表達(dá)上調(diào)是角膜新生血管重要的原因。因此，VEGFA是角膜新生血管的治療靶點(diǎn)。
然而，傳統(tǒng)的抗VEGFA藥物（例如小分子抑制劑、抗VEGFA抗體）的效果有限，不穩(wěn)定，作用時(shí)間短，并可能引起不良反應(yīng)。因此，角膜新生血管的治療仍然是一個(gè)重大挑戰(zhàn)。
近日，復(fù)旦大學(xué)附屬眼耳鼻喉科醫(yī)院黃錦海/周行濤團(tuán)隊(duì)與暨南大學(xué)附屬深圳眼科醫(yī)院雷和田教授團(tuán)隊(duì)、溫州醫(yī)科大學(xué)附屬眼視光醫(yī)院王勤美教授團(tuán)隊(duì)合作，在 Advanced Science 期刊發(fā)表了題為：Genome Editing VEGFA Prevents Corneal Neovascularization In Vivo（體內(nèi)基因組編輯VEGFA阻止角膜新生血管生成）的研究論文。
該研究首次利用腺相關(guān)病毒（AAV）介導(dǎo)的CRISPR-Cas9基因編輯VEGFA在體內(nèi)治療角膜新生血，為利用CRISPR基因編輯策略治療此類眼部疾病奠定了基礎(chǔ)。
CRISPR-Cas9基因編輯技術(shù)為治療人類疾病提供了新機(jī)會(huì)，美國(guó)FDA以批準(zhǔn)了一款CRISPR-Cas9基因編輯療法用于治療β-地中海貧血和鐮狀細(xì)胞病。
在這項(xiàng)研究中，研究團(tuán)隊(duì)探索了在小鼠中使用CRISPR-Cas9基因編輯技術(shù)來(lái)抑制VEGFA的表達(dá)，從而抑制小鼠角膜新生血管的形成。
該研究顯示，使用CRISPR-Cas9基因編輯系統(tǒng)靶向敲除VEGFA，可以在體外抑制人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞（HUVEC）的增殖、遷移和血管形成。更重要的是，結(jié)膜下注射雙AAV病毒載體遞送的SpCas9/sgRNA-VEGFA系統(tǒng)，可以阻斷角膜縫線誘導(dǎo)的VEGFA、CD31和α-平滑肌肌動(dòng)蛋白的表達(dá)，以及小鼠角膜新生血管的形成。這項(xiàng)研究首次為通過(guò)基因編輯方法治療角膜新生血管奠定了堅(jiān)實(shí)基礎(chǔ)。
該研究進(jìn)一步表明，通過(guò)CRISPR-Cas9基因編輯來(lái)抑制眼組織中的VEGFA表達(dá)，不會(huì)影響視網(wǎng)膜功能，且并未影響身體的各個(gè)器官，這些結(jié)果證實(shí)了結(jié)膜下注射靶向VEGFA的雙AAV病毒載體遞送的CRISPR-Cas9系統(tǒng)后沒(méi)有可檢測(cè)到的毒性作用。
總的來(lái)說(shuō)，該研究使用CRISPR-Cas9基因編輯系統(tǒng)敲除VEGFA基因來(lái)治療小鼠縫線誘導(dǎo)的角膜新生血管。據(jù)悉，這是一項(xiàng)利用AAV介導(dǎo)的CRISPR-Cas9基因編輯系統(tǒng)在體內(nèi)治療角膜新生血管的研究，為利用CRISPR基因編輯策略治療此類眼部疾病奠定了基礎(chǔ)。
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