首都醫(yī)科大學新研究揭示三陰性乳腺癌潛在治療靶點
4月12日，首都醫(yī)科大學鄭君芳團隊在期刊《Cell Death & Disease》上在線發(fā)表題為“PDZK1 suppresses TNBC development and sensitizes TNBC cells to erlotinib via the EGFR pathway”的研究論文，本研究為PDZK1在TNBC中的腫瘤抑制作用提供了第一個證據。PDZK1可能是TNBC的潛在治療靶點。厄洛替尼治療與PDZK1過表達聯合治療可能會更有效地治療TNBC。
研究背景
在乳腺癌亞型中，三陰性乳腺癌（TNBC）的預后較差，無轉移生存率較低。目前，尚無針對TNBC的有效靶向治療。TNBC與其他乳腺癌類型的區(qū)別之一是，大多數（約50-80%）TNBC患者高度表達表皮生長因子受體（EGFR）。 EGFR高表達預示著TNBC患者預后不良。EGFR是一種跨膜受體酪氨酸激酶。EGFR通常在TNBC細胞中被激活。 EGFR介導的PI3K/AKT或RAS/RAF/MEK/ERK通路激活在細胞增殖、遷移和抑制細胞凋亡中起重要作用。因此，EGFR是TNBC治療的一個有前景的分子靶點。EGFR靶向藥物的開發(fā)和EGFR靶向藥物有效性的提高引起了廣泛的關注。
研究發(fā)現
在這項研究中，研究人員發(fā)現了一種新的EGFR信號轉導負調控機制和TNBC中PDZK1的新功能。PDZK1的異常下調可能構成TNBC發(fā)生和EGFR靶向治療耐藥的基本機制，PDZK1-EGFR軸可能代表TNBC的潛在治療靶點。
本研究發(fā)現，PDZK1在厄洛替尼耐藥TNBC細胞中下調，表明PDZK1下調與TNBC中厄洛替尼耐藥有關。PDZK1與EGFR結合。通過這種相互作用，PDZK1通過增強EGFR與c-Cbl的結合來促進EGFR降解，并通過阻礙EGFR二聚化來抑制EGFR磷酸化。研究人員還發(fā)現，PDZK1在TNBC組織中特異性下調，并與TNBC患者的不良預后相關。體外和體內功能試驗表明PDZK1抑制TNBC的發(fā)展。恢復EGFR表達或激酶抑制劑治療分別逆轉PDZK1過表達或敲低誘導的細胞惡性程度。PDZK1過表達使TNBC細胞在體外和體內對厄洛替尼敏感?？傊?，PDZK1是TNBC的重要預后因素，也是逆轉TNBC細胞厄洛替尼耐藥的潛在分子治療靶點。
研究結論
綜上所述，本研究為PDZK1在TNBC中的腫瘤抑制作用提供了第一個證據。PDZK1可能是TNBC的潛在治療靶點。厄洛替尼治療與PDZK1過表達聯合治療可能會更有效地治療TNBC。
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