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  新發(fā)現(xiàn)！中國(guó)科學(xué)院揭示促進(jìn)TCR-T癌癥免疫治療的新策略
  
  2024-04-18 來(lái)源：轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)網(wǎng)
  
  4月13日，中國(guó)科學(xué)院研究團(tuán)隊(duì)在期刊《Cell Death & Disease》上在線(xiàn)發(fā)表題為“STING agonist diABZI enhances the cytotoxicity of T cell towards cancer cells”的研究論文，體外和體內(nèi)數(shù)據(jù)表明，STING靶向和TCR-T療法的進(jìn)展為STING激動(dòng)劑與親和增強(qiáng)TCR-T或其他方法相結(jié)合的臨床開(kāi)發(fā)和應(yīng)用提供了新信息。
  
  研究背景
  
  免疫療法是癌癥治療領(lǐng)域的一項(xiàng)突破性技術(shù);然而，有一部分患者對(duì)這種治療沒(méi)有反應(yīng)。它受到腫瘤異質(zhì)性、腫瘤特異性抗原靶點(diǎn)缺失和調(diào)節(jié)性腫瘤環(huán)境的阻礙。以T細(xì)胞為基礎(chǔ)的免疫療法已被證明是對(duì)抗癌癥的有效方法。T細(xì)胞受體工程化T細(xì)胞(TCR-T)和嵌合抗原受體T細(xì)胞(CAR-T)是基于T細(xì)胞的過(guò)繼療法，通過(guò)基因修飾天然T細(xì)胞用于癌癥免疫治療。CAR-T療法在B細(xì)胞血液系統(tǒng)惡性腫瘤中具有顯著療效，而大多數(shù)實(shí)體腫瘤對(duì)CAR-T細(xì)胞的反應(yīng)較差。TCR-T療法因其在實(shí)體瘤治療中的空前前景而受到越來(lái)越多的關(guān)注。
  
  近年來(lái)，在癌癥治療中出現(xiàn)了靶向先天免疫的新策略，包括DNA感應(yīng)cGAS/STING通路，Toll樣受體（TLR），核苷酸結(jié)合寡聚結(jié)構(gòu)域樣受體NLRP3和視黃酸誘導(dǎo)基因I（RIG-I）樣受體（RLR）。近期報(bào)道，STING激動(dòng)劑DMXAA和cGAMP大大增強(qiáng)了CAR-T細(xì)胞在腫瘤微環(huán)境中的持久性。先天免疫系統(tǒng)和適應(yīng)性免疫系統(tǒng)之間的串?dāng)_可能是優(yōu)化持續(xù)抗原特異性免疫的必要條件。
  
  STING通路是一種先天免疫通路，可激活多種下游信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)事件，常見(jiàn)的是IRF3激活和IFN-β基因表達(dá)。STING是一種新的潛在靶點(diǎn)，STING激動(dòng)劑近期在癌癥免疫治療中顯示出潛在的應(yīng)用。因此，STING激動(dòng)劑正在被開(kāi)發(fā)為一種新的癌癥治療藥物，對(duì)STING通路調(diào)控的更好理解正在導(dǎo)致候選免疫調(diào)節(jié)靶點(diǎn)的擴(kuò)大。
  
  STING蛋白可感知環(huán)狀二核苷酸并誘導(dǎo)I型IFN和促炎細(xì)胞因子的表達(dá)。I型IFN信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)在先天免疫反應(yīng)中起著至關(guān)重要的作用，并對(duì)不同的免疫細(xì)胞產(chǎn)生多種影響，包括增強(qiáng)自然殺傷細(xì)胞的細(xì)胞毒性能力及其分泌IFN-γ的潛力。近期有報(bào)道稱(chēng)，STING激動(dòng)劑diABZI可增強(qiáng)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的抗腫瘤免疫和放療。
  
  研究發(fā)現(xiàn)
  
  研究人員系統(tǒng)地研究了STING激動(dòng)劑diABZI與適應(yīng)性免疫系統(tǒng)之間的串?dāng)_功能和機(jī)制。研究人員建立了NY-ESO-1全敲除Mel526細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)diABZI激活了STING培養(yǎng)基和TCR信號(hào)通路。此外，流式細(xì)胞術(shù)結(jié)果顯示，STING激動(dòng)劑diABZI誘導(dǎo)的癌細(xì)胞抗原呈遞也提高了TCR-T細(xì)胞在體外和體內(nèi)對(duì)腫瘤細(xì)胞的親和力。研究結(jié)果表明，diABZI通過(guò)激活STING培養(yǎng)基和TCR信號(hào)通路，改善干擾素γ表達(dá)，增加腫瘤細(xì)胞的抗原呈遞，從而提高TCR-T的免疫治療效果。這表明STING激動(dòng)劑可以作為一種促進(jìn)TCR-T癌癥免疫治療的策略。
  
  研究結(jié)論
  
  綜上所述，體外和體內(nèi)數(shù)據(jù)表明，STING靶向和TCR-T療法的進(jìn)展為STING激動(dòng)劑與親和增強(qiáng)TCR-T或其他方法相結(jié)合的臨床開(kāi)發(fā)和應(yīng)用提供了新信息。
  
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