以毒攻癌 蝎毒+CAR-T免疫療法，精準打擊膠質(zhì)母細胞瘤
以毒攻癌，蝎毒+CAR-T免疫療法，精準打擊膠質(zhì)母細胞瘤
在武俠小說中，“以毒攻毒”是常見的橋段。其實，“以毒攻毒”在現(xiàn)代醫(yī)學(xué)中也確實存在。
近期發(fā)表在《科學(xué)轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)》雜志上的一項臨床前研究顯示，美國希望之城國家醫(yī)療中心(City of Hope)的研究者已開發(fā)并測試了一種新型CAR-T細胞療法。該療法使用一種蝎子毒液的成分——氯代毒素(CLTX)，來引導(dǎo)T細胞靶向腦腫瘤細胞。
CAR-T(嵌合抗原受體T細胞)療法，是一種新興的腫瘤免疫療法。
傳統(tǒng)的CAR-T療法要從患者體內(nèi)分離出T細胞，然后在體外對T細胞進行基因工程改造，使其表達能夠識別癌細胞特定抗原的嵌合抗原受體(CAR)，接著再將這類CAR-T細胞進行擴增，后回輸?shù)交颊唧w內(nèi)，從而精準打擊癌細胞。
CAR-T療法的關(guān)鍵之一，就是要給T細胞裝配能識別特定癌細胞的分子。完成改造后的CAR-T細胞在體內(nèi)“巡邏”，一旦探測器接收到腫瘤細胞表面的特異信號，就會被激活并發(fā)動攻擊。就像“飛毛腿導(dǎo)彈”一樣，瞄準并消滅腫瘤細胞。
目前，CAR-T療法在治療血液腫瘤方面療效顯著，已有兩款產(chǎn)品獲FDA批準，用于治療白血病和淋巴瘤。但由于CAR-T免疫療法尚存在脫靶率高、副作用大、腫瘤類型特異性高等缺點，難以在臨床上廣泛應(yīng)用，特別是在治療實體瘤方面仍面臨諸多挑戰(zhàn)，如腫瘤特異性實體瘤靶點數(shù)量有限，CAR-T細胞無法有效浸潤到實體瘤等。
膠質(zhì)母細胞瘤(GBM)是星形細胞腫瘤中惡性程度較高的膠質(zhì)瘤。根據(jù)美國癌癥協(xié)會的統(tǒng)計，它是致命的癌癥之一。
這項研究中的CLTX-CAR使用了一種36個氨基酸構(gòu)成的多肽作為識別域序列，它來自以色列金蝎蝎毒中的氯代毒素。
2013年的研究結(jié)果表明，來源于蝎毒的氯代毒素(CLTX)能特異結(jié)合惡性神經(jīng)膠質(zhì)瘤細胞氯離子通道和基質(zhì)金屬蛋白酶2，從而抑制膠質(zhì)瘤細胞的侵潤生長和轉(zhuǎn)移。
去年美國《細胞》雜志發(fā)表的一篇研究解釋了膠質(zhì)母細胞瘤細胞很難被藥物殺死的一個原因：膠質(zhì)母細胞瘤細胞分為4種亞型，且每種亞型之間會相互轉(zhuǎn)換。
由于膠質(zhì)瘤細胞在大腦各處擴散，呈浸潤性生長，難以切除，且不同階段的腫瘤內(nèi)部存在高度異質(zhì)性，因此治療難度極高。
研究者對來自GBM患者切除的腫瘤組織樣本進行實驗，比較氯代毒素修飾與正在研究中的IL13Rα2、HER2和EGFR修飾的CAR-T細胞的抗癌效力，發(fā)現(xiàn)CLTX-CAR T細胞更能夠精準靶向、識別并殺死膠質(zhì)瘤細胞，與靶細胞結(jié)合率遠高于其他幾種CAR-T細胞。
并且，研究者發(fā)現(xiàn)CLTX-CAR-T能很大程度避免損傷大腦和其他器官的非腫瘤細胞。在體外細胞實驗和動物實驗中，氯代毒素均被證明能以高度的選擇性、特異性殺死人膠質(zhì)母細胞瘤，而且?guī)缀鯖]有脫靶性和毒性。
“氯代毒素修飾的CAR-T細胞療法開創(chuàng)了一種全新的免疫療法，拓展了現(xiàn)有免疫療法的應(yīng)用領(lǐng)域，使更多難治的膠質(zhì)母細胞瘤患者有了新的選擇。”希望之城T細胞治療研究實驗室副主任、血液與造血細胞移植及免疫腫瘤學(xué)系研究副教授Chritine Brown博士說。
好醫(yī)友醫(yī)療網(wǎng)神經(jīng)外科專家、西達-賽奈醫(yī)療中心馬克辛多尼茲神經(jīng)外科研究所及小約翰尼L.科克倫腦腫瘤中心主任Keith L. Black教授介紹，氯代毒素雖來自蝎子的毒液，但它實際上對人體無毒，它有一個特性：只能與腫瘤細胞結(jié)合，對正常細胞并不具有親和力，可被正常細胞內(nèi)化。但當細胞變?yōu)閻盒曰虬┘毎麜r，它就會在細胞表面外化。所以，氯代毒素可準確地與癌細胞結(jié)合。
在手術(shù)中，將氯代毒素和熒光染色劑相結(jié)合，能看到浸潤腫瘤細胞的熒光染色影像。目前氯代毒素?zé)晒馊旧珓┮驯粡V泛應(yīng)用于膠質(zhì)母細胞瘤切除手術(shù)的輔助影像中，可精準地定位腫瘤細胞，特異性識別術(shù)中腫瘤區(qū)域，從而實現(xiàn)精準切除。此外，它還能直接靶向腫瘤細胞，并攜帶其他放射性分子和治療藥物到腫瘤細胞中。
希望之城發(fā)展與干細胞生物學(xué)系主任兼教授Micheal Barish博士介紹，就像蝎子利用其毒液中的毒素成分來靶向并殺死它的“獵物”一樣，我們用氯代毒素引導(dǎo)T細胞靶向腫瘤細胞，并利用CLTX-CAR T細胞靈活移動的特點，積極監(jiān)測并主動追蹤大腦中的癌細胞。
利用這種免疫療法，在治療初期殺死腫瘤細胞的比例越高，阻止膠質(zhì)母細胞瘤生長或復(fù)發(fā)的可能性就越大。需要明確的是，實際上并不是注射了一種毒素來抗癌，而只是在CAR設(shè)計中利用了CLTX的結(jié)合特性。
氯代毒素與膠質(zhì)母細胞瘤膜上結(jié)合的重要位點為基質(zhì)金屬蛋白酶2。雖說是“以毒攻癌”，但真正起作用的并非蝎毒，而是其背后所牽引的T細胞。
近來，美國FDA已批準使用CLTX-CAR T免疫療法治療膠質(zhì)母細胞瘤的臨床試驗，目前正在招募患者。好醫(yī)友希望在不久的將來，這種新療法能改變膠質(zhì)母細胞瘤患者的治療現(xiàn)狀。
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