近日，上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第九人民醫(yī)院、上海精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)研究院張家毓團(tuán)隊、卞遷團(tuán)隊和第四軍醫(yī)大學(xué)馬恒團(tuán)隊合作在《核酸研究》（《Nucleic Acids Research》）（影響因子14.16）上發(fā)表一項研究成果，揭示了非分裂端粒縮短誘發(fā)心肌細(xì)胞衰老的分子機(jī)制，確定了短端粒驅(qū)動心肌加速衰老的關(guān)鍵因素FOXC1，并為抗心臟衰老提供了新靶向治療的理論依據(jù)。
上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第九人民醫(yī)院 供圖
4月22日，上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第九人民醫(yī)院研究團(tuán)隊介紹，端粒是位于線狀染色體末端的一小段DNA蛋白質(zhì)復(fù)合體，其功能是保持基因組的完整性和穩(wěn)定性。正常情況下，端粒會隨著每一次細(xì)胞分裂逐漸變短，一旦過短，就會引發(fā)持續(xù)的DNA損傷反應(yīng)，誘導(dǎo)細(xì)胞衰老，終導(dǎo)致細(xì)胞停止分裂，因此端?？s短也被認(rèn)為是衰老的標(biāo)志。
此前研究發(fā)現(xiàn)，除細(xì)胞分裂造成端?？s短外，短端粒與心血管疾病也存在相關(guān)，但端粒是否直接或間接參與疾病進(jìn)展、短縮的端粒如何獨立于基因突變驅(qū)動心功能障礙、調(diào)節(jié)短端粒的染色體三維結(jié)構(gòu)能否對心肌細(xì)胞產(chǎn)生影響等問題仍未明確。
“我們通過對比正常人群和心力衰竭人群心肌端粒長度，發(fā)現(xiàn)心衰患者端粒長度較正常人群縮短，但短端粒如何影響心力衰竭過程仍有待闡明?！睆埣邑贡硎?。
對此，研究團(tuán)隊通過端粒酶抑制，把健康人源誘導(dǎo)性干細(xì)胞（hiPSC）建立短端粒的hiPSC并進(jìn)行心肌細(xì)胞分化實驗。研究結(jié)果均揭示了在沒有任何突變及應(yīng)激刺激下，心肌細(xì)胞端粒短縮可誘發(fā)心肌功能障礙并進(jìn)入衰老狀態(tài)。
此外，研究團(tuán)隊還進(jìn)一步研究端?？s短對心肌細(xì)胞染色質(zhì)構(gòu)象和基因表達(dá)的影響。終研究結(jié)果充分論證了端?？s短，會引起心肌細(xì)胞中的染色質(zhì)構(gòu)象改變，導(dǎo)致不同染色體細(xì)胞核空間中的分布及相互作用明顯減少，引起近端粒末端染色質(zhì)的三維壓縮構(gòu)象丟失，造成靠近端粒末端的基因表達(dá)明顯上調(diào)。
此外，研究團(tuán)隊通過對心衰患者的組織芯片進(jìn)行端粒TelCQ-FISH和免疫組織化學(xué)染色，發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)錄因子FOXC1在短端粒心肌細(xì)胞中顯著上調(diào)。使用慢病毒對正常心肌細(xì)胞及短端粒心肌細(xì)胞中的FOXC1調(diào)節(jié)顯示，F(xiàn)OXC1過表達(dá)會導(dǎo)致衰老標(biāo)志物p21/p16和SA-β-gal陽性心肌細(xì)胞的比例顯著增加、線粒體氧化呼吸能力降低、收縮失調(diào)；相反，在衰老心肌細(xì)胞中下調(diào)FOXC1則能有效改善心肌功能。
上述研究通過調(diào)節(jié)短端粒的染色體三維結(jié)構(gòu)，明確了端粒長度與FOXC1間的相關(guān)性作用，有效驗證了FOXC1對心肌細(xì)胞的影響，揭示了FOXC1的上調(diào)對心肌細(xì)胞衰老、線粒體功能降低和收縮功能障礙具有驅(qū)動作用。
該研究獲得國家自然科學(xué)基金、上海浦江人才計劃等項目資助，由上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第九人民醫(yī)院、上海精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)研究院張家毓團(tuán)隊、卞遷團(tuán)隊和第四軍醫(yī)大學(xué)馬恒團(tuán)隊合作完成。上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第九人民醫(yī)院、上海精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)研究院李賓、熊蔚瑤、左武、石元元為共同第一作者，上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第九人民醫(yī)院、上海精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)研究張家毓、卞遷和第四軍醫(yī)大學(xué)馬恒為共同通訊作者。
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