4月20日，南方醫(yī)科大學(xué)研究團(tuán)隊(duì)在知名期刊《Signal Transduction and Targeted Therapy》上發(fā)表了題為“A novel engineered IL-21 receptor arms T-cell receptor-engineered T cells (TCR-T cells) against hepatocellular carcinoma”的研究論文，本研究旨在確定IL-21在T細(xì)胞治療中對(duì)HCC的聯(lián)合作用，并探討在T細(xì)胞治療中利用IL-21信號(hào)的優(yōu)化策略。本研究中的新型IL-21受體具有強(qiáng)大的TCR-T功能，并可避免因IL-21系統(tǒng)性使用而引起的副作用。新型IL-21受體為下一代TCR-T治療HCC創(chuàng)造了新的機(jī)會(huì)。
研究背景
原發(fā)性肝癌是全球第六大常見(jiàn)的癌癥，也是癌癥死亡的第三大原因，2020年全球約有905,677例新發(fā)病例和830,180例死亡。肝細(xì)胞癌(HCC)占原發(fā)性肝癌的很大比例(75-85%的病例)。目前早期HCC患者的治療包括局部消融、切除和肝移植，治療后的5年總生存率超過(guò)50%。然而，晚期HCC患者的治療方法有限，接受推薦的全身治療(如索拉非尼或侖伐替尼)的晚期HCC患者的中位總生存期為10.7-14.6個(gè)月。因此，迫切需要新的治療策略來(lái)延長(zhǎng)晚期HCC患者的總生存期。
常見(jiàn)的細(xì)胞因子受體γ鏈(γc)家族，包括IL-2,IL-4,IL-7,IL-9,IL-15和IL-21，在T細(xì)胞發(fā)育和分化中發(fā)揮著重要作用。IL-2因其支持過(guò)繼轉(zhuǎn)移T細(xì)胞增殖和功能的能力而獲得FDA批準(zhǔn)用于癌癥治療。IL-7和IL-15因其在CD8+ T細(xì)胞中的記憶維持能力而被用于提高過(guò)繼T細(xì)胞治療的抗腫瘤活性。IL-21已被證明可以防止T細(xì)胞分化，并在體外擴(kuò)增過(guò)程中保持T細(xì)胞的幼稚樣表型。這一特性使研究人員利用IL-21產(chǎn)生“年輕”的T細(xì)胞，其特征是具有優(yōu)越的增殖潛力和增強(qiáng)的抗腫瘤能力。同時(shí)，IL-21還具有支持細(xì)胞毒性CD8+ T細(xì)胞的效應(yīng)功能。在腫瘤微環(huán)境中，IL-21由腫瘤特異性Tfh細(xì)胞分泌，以增強(qiáng)腫瘤浸潤(rùn)C(jī)D8+ T細(xì)胞的效應(yīng)功能，并被認(rèn)為是CD4+ T和CD8+ T細(xì)胞相互作用中的關(guān)鍵細(xì)胞因子。因此，利用IL-21的生物效應(yīng)成為增強(qiáng)HCC患者過(guò)繼T細(xì)胞治療療效的有前途的策略。
研究進(jìn)展
通過(guò)與HLA-A2+ HepG2細(xì)胞系的重復(fù)共培養(yǎng)實(shí)驗(yàn)，在白細(xì)胞介素2存在的情況下，在AFP-TCR-T的效應(yīng)期補(bǔ)充γc家族細(xì)胞因子IL-7、IL-15或IL-21。由于TCR-T效應(yīng)功能的顯著改善，研究人員下一步評(píng)估了IL-21應(yīng)用于過(guò)繼T細(xì)胞治療的可行性。研究人員發(fā)現(xiàn)在CD3/CD28激活24 h后，人CD4+和CD8+ T細(xì)胞中IL-21受體的表達(dá)顯著升高，這意味著IL-21信號(hào)在活化的T細(xì)胞中是必需的。同時(shí)，來(lái)自癌癥基因組圖譜的RNA-seq數(shù)據(jù)分析顯示，在包括HCC在內(nèi)的許多腫瘤中幾乎檢測(cè)不到IL-21轉(zhuǎn)錄物，這預(yù)示著腫瘤微環(huán)境中缺乏IL-21。因此，在缺乏IL-21信號(hào)的HCC腫瘤微環(huán)境中，向AFP-TCR-T補(bǔ)充IL-21信號(hào)可能支持其抗腫瘤功能。
γc家族細(xì)胞因子IL-21可作為提高肝癌過(guò)繼性T細(xì)胞治療效果的潛在靶點(diǎn)
為了進(jìn)一步研究IL-21在過(guò)繼T細(xì)胞治療中的作用，研究人員在擴(kuò)增期IL-2存在的情況下，向人AFP-TCR-T中添加外源性IL-21。并進(jìn)一步監(jiān)測(cè)HepG2腫瘤刺激后AFP-TCR-T的增殖情況。研究人員發(fā)現(xiàn)，與HepG2共培養(yǎng)96 h后，CD8+ TCR-T中添加IL-21的分裂細(xì)胞比例顯著高于不添加IL-21的TCR-T，表明添加IL-21的TCR-T具有更強(qiáng)的增殖能力。IL-21誘導(dǎo)的模擬T細(xì)胞在HepG2刺激后增殖不良，表明IL-21增強(qiáng)的增殖依賴于特定抗原對(duì)T細(xì)胞的激活。同時(shí)，在三輪HepG2刺激后，CD8+ TCR-T百分比顯示IL-21補(bǔ)充的TCR-T增加更多。這些結(jié)果表明，在腫瘤抗原刺激過(guò)程中，IL-21促進(jìn)了AFP-TCR-T的增殖。
IL-21可促進(jìn)活化誘導(dǎo)的TCR-T細(xì)胞增殖，提高其體內(nèi)抗肝癌功能
研究人員接下來(lái)研究了IL-21是否能增強(qiáng)AFP-TCR-T在體內(nèi)的抗腫瘤效果。研究結(jié)果表明IL-21增加了腫瘤浸潤(rùn)的TCR-T細(xì)胞數(shù)量，從而增強(qiáng)了AFP-TCR-T在體內(nèi)的抗腫瘤功能。
研究結(jié)論
總之，本研究表明，IL-21信號(hào)在多個(gè)方面增強(qiáng)了AFP-TCR-T的抗腫瘤功能。本研究表明帶有設(shè)計(jì)的IL-21受體的AFP-TCR-T是一種有效治療HCC的新策略。
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