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  安徽醫(yī)科大學(xué)、重慶醫(yī)科大學(xué)聯(lián)合發(fā)文：揭示癌癥治療新策略
  
  2024-04-25 來源：轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)網(wǎng)
  
  4月22日，安徽醫(yī)科大學(xué)、重慶醫(yī)科大學(xué)研究團(tuán)隊(duì)聯(lián)合在期刊《Cell Death Discovery》上發(fā)表了題為“MED15 is upregulated by HIF-2α and promotes proliferation and metastasis in clear cell renal cell carcinoma via activation of SREBP-dependent fatty acid synthesis”的研究論文，本研究中，研究人員描述了一個(gè)分子調(diào)控網(wǎng)絡(luò)，該網(wǎng)絡(luò)將MED15與ccRCC中SREBP通路和傳統(tǒng)HIF-2α通路誘導(dǎo)的脂質(zhì)代謝聯(lián)系起來。作為治療CCRCC的一種新的治療策略,可能需要靶向ME15或抑制ME15與SREBPS的結(jié)合。
  
  研究背景
  
  腎細(xì)胞癌（RCC）是全球常見的惡性腫瘤之一，其中透明細(xì)胞腎細(xì)胞癌（ccRCC）是常見的組織學(xué)亞型，約占所有RCC病例的75%。ccRCC的特點(diǎn)是惡性上皮細(xì)胞的胞質(zhì)呈透明狀，這是由于在組織學(xué)染色過程中去除了大量脂質(zhì)和糖原的結(jié)果。近期的研究似乎表明，HIF-2α具有更強(qiáng)的致癌作用，是促進(jìn)腫瘤生長所必需且充分的，可以激活促腫瘤生成的靶基因。此外，HIF-2α已被證實(shí)是ccRCC的治療靶點(diǎn)，在ccRCC異種移植瘤模型中發(fā)現(xiàn)一種HIF-2α拮抗劑可抑制腫瘤進(jìn)展。研究人員進(jìn)行了一項(xiàng)II期臨床試驗(yàn)，以評(píng)估HIF-2α拮抗劑在晚期ccRCC患者中的安全性和有效性。然而，鑒于HIF-2α拮抗劑耐藥性的快速增加，需要探索其他針對(duì)HIF-2α表達(dá)的ccRCC細(xì)胞的策略。因此，系統(tǒng)地探索ccRCC中潛在的HIF-2α靶基因及其功能，可能為治療提供更可靠的理論基礎(chǔ)。
  
  研究進(jìn)展
  
  為了研究MED15在體內(nèi)腫瘤生長中的作用，研究人員將穩(wěn)定敲低MED15的OS-RC-2細(xì)胞皮下植入裸鼠的腹側(cè)。從第6天開始，每三天測(cè)量一次腫瘤大小，直至第33天。結(jié)果顯示，MED15敲低組的腫瘤重量和體積均顯著降低。為了評(píng)估MED15在體內(nèi)腫瘤轉(zhuǎn)移中的作用，研究人員使用了尾靜脈轉(zhuǎn)移模型。在注射后4周和7周時(shí)，將小鼠處死，取出它們的肺臟。結(jié)果顯示，在4周和7周時(shí)，MED15敲低組小鼠肺表面的轉(zhuǎn)移結(jié)節(jié)顯著減少。H&E染色用于確認(rèn)轉(zhuǎn)移結(jié)節(jié)的數(shù)量。結(jié)果顯示，MED15敲低顯著減少了腫瘤細(xì)胞的肺轉(zhuǎn)移。免疫組化染色顯示，在sh-MED15組中，MED15、PLK1和SREBP依賴的脂質(zhì)合成酶（SREBP1、SREBP2、FASN、ACLY、ACC1和SCD1）的表達(dá)顯著降低，這與細(xì)胞系中的結(jié)果一致。Ki67染色顯示，sh-MED15組的Ki67染色顯著降低，這表明MED15敲低可抑制細(xì)胞增殖。研究人員還發(fā)現(xiàn)sh-MED15組小鼠的脂質(zhì)積累減少。這些結(jié)果表明，在皮下異種移植瘤模型中，MED15敲低可抑制脂質(zhì)積累和腫瘤進(jìn)展，這與細(xì)胞實(shí)驗(yàn)的結(jié)果一致。
  
  為了進(jìn)一步確定MED15在ccRCC中的臨床意義和預(yù)后價(jià)值，研究人員分析了150例ccRCC和30例正常組織標(biāo)本中的MED15表達(dá)。Kaplan-Meier生存曲線顯示，高M(jìn)ED15組患者的總體生存率低于低MED15組患者，這表明MED15可能是ccRCC的一種潛在有價(jià)值的預(yù)后生物標(biāo)志物。此外，研究人員發(fā)現(xiàn)腫瘤中MED15的表達(dá)較高，這種較高的表達(dá)與較高的腫瘤分期有關(guān)。這些結(jié)果表明，MED15在ccRCC中起著癌基因的作用，并有可能作為ccRCC的預(yù)后生物標(biāo)志物。
  
  MED15表達(dá)與腫瘤分期呈正相關(guān)，在ccRCC組織樣本中預(yù)示著不良預(yù)后
  
  研究結(jié)論
  
  總之，研究人員描述了一個(gè)分子調(diào)控網(wǎng)絡(luò)，將MED15與ccRCC中SREBP途徑和傳統(tǒng)HIF-2α途徑誘導(dǎo)的脂質(zhì)代謝聯(lián)系起來。研究結(jié)果表明，MED15促進(jìn)ccRCC中的脂質(zhì)積累和腫瘤進(jìn)展。MED15被確定為HIF-2α的下游靶點(diǎn)，參與了HIF-2α介導(dǎo)的ccRCC中的脂質(zhì)積累。MED15表達(dá)增強(qiáng)對(duì)ccRCC生長至關(guān)重要，是不良預(yù)后的生物標(biāo)志物。著力開發(fā)MED15或MED15結(jié)合SREBPs的特異性抑制劑作為ccRCC的新治療藥物可能是有必要的。
  
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