漸凍癥治療新突破：基因療法實(shí)現(xiàn)較好治療效果，已獲FDA批準(zhǔn)
肌萎縮側(cè)索硬化（ALS，俗稱漸凍癥），是世界衛(wèi)生組織（WHO）認(rèn)定的五大絕癥之一，這是一種常見(jiàn)的運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元疾病，患者通常在發(fā)病3-5年內(nèi)癱瘓甚至死亡。
2023年4月25日，美國(guó)FDA批準(zhǔn)了一種反義寡核苷酸（ASO）藥物Toferson上市，用于治療SOD1基因突變的漸凍癥成年患者。該藥物由渤健和lonis共同開(kāi)發(fā)，通過(guò)鞘內(nèi)注射給藥，靶向突變SOD1基因的mRNA，促進(jìn)其降解，從而減少突變型SOD1蛋白和神經(jīng)絲輕鏈（NfL）。
近日，瑞典于默奧大學(xué)宣布了一項(xiàng)漸凍癥的突破性治療進(jìn)展，研究團(tuán)隊(duì)使用基因療法Toferson大大減緩了一位漸凍癥患者的疾病進(jìn)展。該患者經(jīng)過(guò)4年的治療，仍然可以爬樓梯，從椅子上站起來(lái)，吃飯和說(shuō)話也都很好，過(guò)著積極而充實(shí)的社交生活。
該研究的領(lǐng)導(dǎo)者、于默奧大學(xué)的 Peter Andersen 教授表示，這是我們30多年來(lái)的一個(gè)研究突破，我們此前從未見(jiàn)過(guò)使用任何其他治療方法能夠獲得如此有效的治療結(jié)果。2020年初我們?cè)\斷出該患者時(shí)，預(yù)計(jì)較多還有1.5-2年的生存期，但經(jīng)過(guò)治療，他的表現(xiàn)遠(yuǎn)遠(yuǎn)超出預(yù)期。Toferson不僅顯著降低了致病SOD1蛋白的水平，同時(shí)還顯著抑制了疾病進(jìn)展。
該患者來(lái)自瑞典南部的一個(gè)家庭，此前，他的一位親屬被診斷患有漸凍癥，他的血液樣本也被提供給了于默奧大學(xué)的漸凍癥研究團(tuán)隊(duì)，但他當(dāng)時(shí)選擇了不被告知基因檢測(cè)結(jié)果。但實(shí)際上，他確實(shí)攜帶了漸凍癥的致病基因突變，四年前，他出現(xiàn)肌肉無(wú)力的癥狀后，被正式確診患有SOD1基因突變的漸凍癥。
自2020年夏季以來(lái)，該患者參與了Toferson治療SOD1基因突變的漸凍癥的3期臨床試驗(yàn)研究，該臨床試驗(yàn)針對(duì)運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元中SOD1蛋白錯(cuò)誤折疊和聚集的SOD1基因突變的漸凍癥患者，患者每四周接受一次實(shí)驗(yàn)性治療。
Toferson（商品名Qalsody）
當(dāng)一個(gè)人的SOD1基因發(fā)生突變時(shí)，會(huì)在大腦和脊髓中產(chǎn)生突變SOD1蛋白。隨著時(shí)間的推移，突變SOD1蛋白的積累會(huì)殺死控制肌肉運(yùn)動(dòng)的神經(jīng)細(xì)胞，這可能會(huì)導(dǎo)致漸凍癥癥狀。當(dāng)神經(jīng)細(xì)胞受損或被破壞時(shí)，會(huì)釋放神經(jīng)絲，突變SOD1蛋白積累得越多，被殺死的神經(jīng)細(xì)胞就越多，腦脊液和血液中的神經(jīng)絲水平也就，因此，神經(jīng)絲水平被認(rèn)為是漸凍癥疾病進(jìn)展的重要生物標(biāo)志物。
該患者于2020年4月被診斷出患病時(shí)，其漸凍癥生物標(biāo)志物神經(jīng)絲輕鏈（NfL）的水平非常高，在腦脊液中濃度達(dá)到了11000ng/L，這一水平在漸凍癥患者中都很高。而在4年后的現(xiàn)在，其神經(jīng)絲輕鏈（NfL）水平降至1200左右，下降幅度近90%。在該患者這個(gè)年齡段的健康人的腦脊液中NfL水平通常低于560ng/L。而該患者的血液中NfL水平已經(jīng)降至正常水平，近期的檢測(cè)值為12ng/L，正常水平為13ng/L以下。
ALSFRS-R評(píng)分量表顯示，該患者的運(yùn)動(dòng)功能水平與健康者（48分）相比有所下降，但在過(guò)去18個(gè)月里，評(píng)分幾乎保持在相同水平，約為35-37分，這意味著該患者的運(yùn)動(dòng)功能水平與健康個(gè)體相比下降了約26%。
對(duì)于這種攜帶SOD1基因突變的侵襲性漸凍癥患者，他們的ALSFRS-R評(píng)分通常每個(gè)月?lián)p失1-1.5分。如果不進(jìn)行治療，預(yù)期該患者的疾病進(jìn)展會(huì)非?？欤⒃?-12個(gè)月內(nèi)導(dǎo)致嚴(yán)重殘疾，并且很可能在1.5-2年內(nèi)死亡。如今，該患者已經(jīng)發(fā)病四年之久，目前仍能爬樓梯，這堪稱奇跡。而且，他的生活并未受到太多影響，他的語(yǔ)言能力仍然正常，還能購(gòu)物、照顧孩子，精神上的感覺(jué)也好多了，重新有了生活的希望。
漸凍癥是一種復(fù)雜的疾病，只有2%-6%的患者屬于SOD1基因突變的漸凍癥，這類漸凍癥患者通常是家族遺傳，但在一些散發(fā)性漸凍癥患者中也發(fā)現(xiàn)有SOD1基因突變。目前尚不清楚Toferson是否對(duì)其他類型的漸凍癥有類似效果，這還需要進(jìn)一步探索。
Toferson已經(jīng)獲得美國(guó)食品和藥物管理局（FDA）和歐洲藥品管理局（EMA）的批準(zhǔn)，用于治療SOD1基因突變的漸凍癥成年患者。
研究團(tuán)隊(duì)表示，下一步將研究接受Toferson治療的患者的結(jié)果，該藥物對(duì)一些患者有效，但并非對(duì)所有患者都產(chǎn)生了同樣的積極效果。這可能是劑量的問(wèn)題，也可能是在漸凍癥不同階段治療導(dǎo)致的，這些問(wèn)題都有待回答。
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