李博文團隊開發(fā)腫瘤定制LNP，遞送IL-12 circRNA，增強肺癌免疫治療
癌癥免疫治療（包括免疫檢查點阻斷）利用人體免疫系統(tǒng)識別和對抗惡性細胞，代表了腫瘤學領(lǐng)域的革命性方法。然而，由于腫瘤微環(huán)境（TME）的免疫抑制特性，其療效在不同的癌癥類型中有所不同。
TME可阻礙自然殺傷T細胞（NKT細胞）和細胞毒性T淋巴細胞（CTL）等關(guān)鍵免疫細胞的活性和浸潤，而這些細胞是許多免疫療法成功的關(guān)鍵。因此，單獨使用免疫檢查點阻斷療法可能不足以持久抑制或消除腫瘤。
解決這一問題需要重塑腫瘤微環(huán)境（TME），這通常涉及逆轉(zhuǎn)其免疫抑制狀態(tài)和誘導炎癥免疫機制。細胞因子已被證明可以有效調(diào)節(jié)T細胞的活化和分化，從而提高癌癥免疫治療的療效。尤其是IL-12，其具有激活多種免疫細胞亞群的能力，能夠強烈刺激抗原提呈細胞（APC）和其他細胞因子（例如IFN-γ），增強T細胞和NKT細反應(yīng)，從而增強體內(nèi)的抗腫瘤免疫。
2024年4月24日，多倫多大學李博文團隊（Shufen Xu、Yue Xu為共同第一作者）在 Advanced Materials 期刊發(fā)表了題為：Tumor-Tailored Ionizable Lipid Nanoparticles Facilitate IL-12 Circular RNA Delivery for Enhanced Lung Cancer Immunotherapy 的研究論文。
該研究利用高通量組合方法合成并篩選了能夠高效將環(huán)形RNA（circRNA）遞送至肺腫瘤的脂質(zhì)納米粒（LNP）——H1L1A1B3 LNP，其向肺癌細胞遞送circRNA的效率比行業(yè)標準LNP（ALC-0315）提高了4倍，同時具有強大的免疫激活作用。H1L1A1B3 LNP遞送的編碼IL-12的circRNA在單次注射到腫瘤或氣管內(nèi)給藥后，在肺癌小鼠模型中引發(fā)了強效的免疫反應(yīng)，導致明顯的腫瘤消退。這些結(jié)果突顯了癌癥治療中定制LNP平臺推進RNA藥物遞送的潛力，拓寬了RNA免疫療法的前景。
由于IL-12在臨床前研究中具有顯著的抗腫瘤作用，多種IL-12療法已進入腫瘤免疫治療的臨床試驗。然而，全身給藥相關(guān)的嚴重毒性已導致其中許多臨床試驗提前終止。因此，有一些研究正在探索減少IL-12系統(tǒng)暴露相關(guān)毒性，例如，使用脂質(zhì)納米顆粒（LNP）向腫瘤內(nèi)遞送IL-12的mRNA，還可以使用自復(fù)制mRNA來解決mRNA表達時間短，減少給藥頻率，但自復(fù)制mRNA也有一些明顯不足，包括長度大導致的不穩(wěn)定性和體內(nèi)遞送效率低，以及與堿基修飾相容性差帶來的免疫原性。
環(huán)形RNA（circRNA）是細胞中廣泛存在的一種共價閉合環(huán)形RNA分子，其獨特的環(huán)形結(jié)構(gòu)能夠抵抗核酸外切酶的降解，從而提高了生物穩(wěn)定性，其在體內(nèi)具有比線性mRNA顯著延長的半衰期，與未修飾的mRNA相比，純化的circRNA還具有的較低的先天免疫激活，無需進行核苷修飾、5'帽子和3' Poly A尾巴來提高其安全性、翻譯性和穩(wěn)定性，使其成為一種更具成本效益的選擇。
circRNA在癌癥免疫治療領(lǐng)域潛力顯而易見，但其成功應(yīng)用取決于遞送系統(tǒng)的有效性。脂質(zhì)納米顆粒（LNP）是當前領(lǐng)先的遞送mRNA的非病毒載體，LNP通常含有4種組分，其中可電離脂質(zhì)對有效遞送至關(guān)重要，可電離脂質(zhì)的結(jié)構(gòu)修飾顯著影響mRNA遞送效率，但沒有一種可電離脂質(zhì)結(jié)構(gòu)可以普遍適用于所有目的。例如，針對肝臟或肌肉組織設(shè)計的LNP在其他組織中可能不同樣有效。腫瘤組織具有低pH和低氧等特性，使用LNP向腫瘤組織中遞送mRNA時面臨獨特挑戰(zhàn)，與常氧條件下的細胞相比，低氧細胞通過LNP遞送的mRNA表達水平降低。此外，腫瘤細胞的特性在不同的癌癥類型中有所不同，這提示我們需要根據(jù)不同的癌癥類型來定制LNP，以優(yōu)化遞送效率，提高基于mRNA的癌癥免疫治療效果。
在這項研究中，研究團隊采用了一種高通量的方法來快速合成和評估多種可電離脂質(zhì)庫，特別是用于將circRNA遞送到肺腫瘤，篩選結(jié)果顯示，可電離脂質(zhì)H1L1A1B3摻入LNP后，能夠顯著提高circRNA向LLC1肺癌細胞系中的轉(zhuǎn)染效率，比輝瑞/BioNTech公司在mRNA新冠疫苗中使用的行業(yè)標準LNP（ALC-0315）提高了4倍。此外，H1L1A1B3 LNP因其激活NF-κB/IRF免疫途徑的能力而值得注意。
在小鼠LLC1肺癌模型中，H1L1A1B3 LNP遞送編碼IL-12的circRNA，向肺腫瘤內(nèi)單次給藥可顯著促進腫瘤環(huán)境中的免疫細胞浸潤，并誘導腫瘤實質(zhì)性消退。值得注意的是，H1L1A1B3-LNP還顯示出將circRNA直接遞送到肺部能力。在原位HKP1肺癌模型中，單次氣管內(nèi)給藥H1L1A1B3-LNP遞送的IL-12 circRNA，可有效抑制肺腫瘤生長。
總的來說，這項研究不僅開創(chuàng)了一種新的基于circRNA的肺癌免疫療法還引入了一種針對特定癌癥類型的LNP定制方法，為個性化癌癥納米醫(yī)學的發(fā)展鋪平了道路。
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