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  靶向鐵死亡！上海交大聯(lián)合復(fù)旦：發(fā)現(xiàn)肝癌治療新策略
  
  2024-05-07 來源：轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)網(wǎng)
  
  5月3日，上海交通大學(xué)聯(lián)合復(fù)旦大學(xué)研究人員在期刊《Journal of Experimental & Clinical Cancer Research》發(fā)表了題為“Ficolin 3 promotes ferroptosis in HCC by downregulating IR/SREBP axis-mediated MUFA synthesis”的研究論文，本文中，研究人員揭示了FCN3通過一種全新的調(diào)節(jié)機(jī)制增強(qiáng)HCC細(xì)胞對鐵死亡的敏感性，這意味著靶向FCN3誘導(dǎo)的鐵死亡是治療HCC的一種有前途的策略。
  
  研究背景
  
  靶向鐵死亡的癌癥治療策略已被證實具有巨大潛力。與正常細(xì)胞相比，癌細(xì)胞需要更高的鐵和脂質(zhì)代謝水平以維持生長，理論上使其更容易受到鐵死亡的影響。然而，近期的研究發(fā)現(xiàn)，包括HCC細(xì)胞在內(nèi)的癌細(xì)胞常常表現(xiàn)出鐵死亡抵抗。因此，徹底調(diào)查癌細(xì)胞逃避鐵死亡的機(jī)制至關(guān)重要。
  
  鐵死亡的發(fā)生和執(zhí)行與脂質(zhì)代謝緊密相關(guān)，包括多不飽和脂肪酸（PUFA）和單不飽和脂肪酸（MUFA）的代謝。具體來說，含有PUFA的磷脂（PUFA-PLs）容易受到自由基引發(fā)的氧化損傷，而PUFA-PLs的細(xì)胞膜破裂是鐵死亡的關(guān)鍵特征。值得注意的是，一些癌癥通過GPX4依賴性的下調(diào)多不飽和醚磷脂（PUFA-ePLs）來逃避鐵死亡。相反，MUFA通過阻止脂質(zhì)膜中活性氧物種（ROS）的積累和降低PUFA在磷脂中的整合水平來抑制鐵死亡。此外，外源性MUFA可以促進(jìn)鐵死亡抵抗的細(xì)胞狀態(tài)。然而，癌癥細(xì)胞是否能夠調(diào)節(jié)MUFA代謝以產(chǎn)生鐵死亡抵抗以及其潛在的分子機(jī)制尚未得到充分研究。
  
  研究進(jìn)展
  
  為了探討FCN3在HCC中的臨床意義，研究人員使用FCN3抗體染色對134例HCC組織微陣列樣本中的FCN3表達(dá)情況進(jìn)行了分析。分析顯示，與FCN3水平較高的患者相比，F(xiàn)CN3水平較低的患者疾病無進(jìn)展生存期更差（p=0.0478）。進(jìn)一步的檢查表明，較低的FCN3表達(dá)與較高的AFP水平、更大的腫瘤體積、更高的TNM分期和更早的復(fù)發(fā)顯著相關(guān)。此外，對TCGA數(shù)據(jù)集的分析表明，HCC患者中較低的FCN3表達(dá)與更差的總體生存率（p=0.032）和更差的無病生存率（p=0.0083）存在強(qiáng)相關(guān)性?？傊?，這些發(fā)現(xiàn)表明，降低的FCN3表達(dá)可能與HCC的進(jìn)展有關(guān)。
  
  另外，研究人員在HCC和PVTT中檢測到了兩種鐵死亡標(biāo)志物PTGS2和CBS表達(dá)的明顯減少。值得注意的是，研究人員觀察到在HCC患者中，F(xiàn)CN3與PTGS2以及FCN3與CBS之間存在顯著的正相關(guān)關(guān)系。研究人員據(jù)此推測，F(xiàn)CN3在HCC的鐵死亡過程中發(fā)揮著關(guān)鍵作用。為了驗證這一假設(shè)，研究人員首先通過淋巴病毒感染建立了穩(wěn)定表達(dá)FCN3的細(xì)胞系，然后用鐵死亡誘導(dǎo)劑埃拉斯汀對其進(jìn)行處理。研究結(jié)果表明，F(xiàn)CN3可以增強(qiáng)HCC細(xì)胞對鐵死亡的敏感性。
  
  另外，研究結(jié)果證實FCN3通過其細(xì)胞內(nèi)功能促進(jìn)HCC細(xì)胞發(fā)生鐵死亡。FCN3在促進(jìn)鐵死亡和抑制肝癌在體內(nèi)的進(jìn)展中發(fā)揮重要作用。
  
  FCN3在體內(nèi)能抑制肝癌的發(fā)展
  
  研究結(jié)論
  
  在這項研究中，研究人員發(fā)現(xiàn)人類肝癌組織中FCN3表達(dá)顯著降低與肝癌細(xì)胞對鐵死亡的抵抗力呈正相關(guān)。研究人員證明，過表達(dá)FCN3可以有效地使肝癌細(xì)胞對鐵死亡敏感，通過降低MUFA水平，從而抑制原發(fā)性肝細(xì)胞癌和皮下肝癌異種移植的癌變和進(jìn)展。值得注意的是，研究人員發(fā)現(xiàn)FCN3直接與IR-β和pro-IR結(jié)合，抑制pro-IR的剪切和IR-β的磷酸化，終抑制由IR-β/SREBP1c軸介導(dǎo)的MUFA合成?？傊狙芯坎粌H擴(kuò)展了對FCN3參與肝癌鐵死亡敏感性調(diào)節(jié)的全面理解，還為肝癌治療提供了有前景的策略。
  
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