克服胰腺癌化療和免疫治療耐藥有了新策略
胰腺癌是一種致死率極高的惡性腫瘤，5年生存率不到10%。天津醫(yī)科大學腫瘤醫(yī)院郝繼輝教授團隊經(jīng)多年研究，證明抑癌基因EHF在趨化因子受體CXCR2陽性中性粒細胞浸潤中的抑制作用，以及硝呋莫司能夠提高EHF的表達，抑制CXCR2陽性中性粒細胞浸潤和招募，進一步提高胰腺癌在化療和免疫治療中的敏感性，為胰腺癌治療帶來新的希望。近日，該研究成果發(fā)表于國際消化系統(tǒng)雜志《胃腸病學》。
據(jù)介紹，目前以吉西他濱為基礎的化療，仍是治療胰腺癌患者的主要方法。但是由于這種治療措施的反應率極低，大多數(shù)患者會迅速對化療方案產(chǎn)生耐藥性。
目前，隨著癌癥整體診治水平的進步和藥物的不斷研發(fā)，PD-1/PD-L1等免疫治療藥物提高了多種癌癥患者的生存率。但可惜的是，由于免疫微環(huán)境（IME）的抑制，胰腺癌患者對免疫療法的反應仍舊不理想。由于胰腺癌對化療和免疫療法的反應較差，探尋新的靶點和化合物以克服治療耐藥問題非常必要。
體細胞TP53是所有癌癥中常發(fā)生突變的抑癌基因，其缺失或突變會影響髓系細胞和T細胞的募集和活性，從而導致免疫微環(huán)境重塑和耐藥。郝繼輝介紹，據(jù)估計，60%—70%的胰腺癌病例中存在TP53突變。因此，識別TP53突變和免疫環(huán)境相關基因的特征有助于克服胰腺癌患者的化療和免疫治療耐藥性，為胰腺癌患者探尋并制定更好的治療策略。
科研團隊分析了基因組單核苷酸多態(tài)性測序、單細胞RNA測序和空間轉錄組學，進行了多重免疫組織化學和流式細胞術，開展臨床隊列和臨床前基因小鼠模型分析，調查CXCR2陽性中性粒細胞的比例。此外，團隊還使用多重細胞因子分析和染色質免疫沉淀實驗來研究機制。
結果顯示，胰腺癌中TP53突變介導的腫瘤抑癌基因EHF缺失，增加了CXCR2陽性中性粒細胞的招募，并調節(jié)了它們的空間分布，進一步促進了化療和免疫治療抵抗。
“從機制上看，EHF缺失會誘導CXCL1轉錄，以增強體內(nèi)和體外CXCR2陽性中性粒細胞遷移。”郝繼輝表示，CXCL1或CXCR2阻斷完全消除了中性粒細胞遷移的效應，表明EHF以CXCL1-CXCR2依賴的方式調節(jié)CXCR2陽性中性粒細胞遷移。CXCR2陽性中性粒細胞的減少，能夠阻止EHF缺失導致的化療和免疫治療耐藥。
此外，臨床前的轉化研究表明硝呋莫司可顯著促進EHF的表達并降低微環(huán)境中CXCL1-CXCR2信號軸。更重要的是，硝呋莫司還可同時抑制JAK1/STAT1途徑，進一步抑制CXCR2陽性中性粒細胞的免疫抑制功能，從而克服胰腺癌化療和免疫治療抵抗作用。
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