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  聯(lián)合應(yīng)用！南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院：揭示肝癌治療有效新策略
  
  2024-05-08 來源：轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)網(wǎng)
  
  5月6日，南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬鼓樓醫(yī)院研究人員在期刊《Journal of Experimental & Clinical Cancer Research》上發(fā)表了題為“DCAF1 interacts with PARD3 to promote hepatocellular carcinoma progression and metastasis by activating the Akt signaling pathway”的研究論文，本研究中，研究人員發(fā)現(xiàn)在HCC中，DCAF1的表達(dá)顯著上調(diào)，與患者的不良預(yù)后相關(guān)。敲低DCAF1可抑制腫瘤的增殖和轉(zhuǎn)移，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡，而過表達(dá)DCAF1則產(chǎn)生相反的效果。機(jī)制上，DCAF1可通過與PARD3結(jié)合并增強(qiáng)其表達(dá)來激活A(yù)KT信號(hào)通路。本研究還發(fā)現(xiàn),DCAB1與AKT抑制劑聯(lián)合應(yīng)用能顯著抑制皮下異種移植瘤的生長(zhǎng)。
  
  研究背景
  
  肝癌是致死率較高的惡性腫瘤之一，5年生存率僅為21%。肝細(xì)胞癌（HCC）是肝癌常見的類型，約占總病例數(shù)的90%。盡管臨床治療不斷更新，但HCC患者的整體生存率并未明顯改善。有必要尋找新的分子機(jī)制，以促進(jìn)HCC的精準(zhǔn)治療。
  
  DDB1-CUL4相關(guān)因子（DCAFs）是CRL4（一種E3泛素連接酶）的底物受體，含有超過100個(gè)成員。DDB1-CUL4相關(guān)因子1（DCAF1）起初被發(fā)現(xiàn)是HIV-1 Vpr結(jié)合蛋白（VprBP），屬于DCAFs，參與各種生理和病理過程，包括細(xì)胞生長(zhǎng)和增殖、病毒復(fù)制和轉(zhuǎn)錄抑制。據(jù)報(bào)道，DCAFs與多種惡性腫瘤有關(guān)。例如，DCAF3可促進(jìn)乳腺癌的轉(zhuǎn)移，DCAF13可促進(jìn)頭頸部鱗狀細(xì)胞癌的細(xì)胞增殖和生長(zhǎng)。此外，DCAF1與多種惡性腫瘤有關(guān)，包括卵巢癌、結(jié)腸癌和前列腺癌。然而，DCAF1在HCC中的功能作用仍不清楚。
  
  研究進(jìn)展
  
  既往研究已經(jīng)證明，Akt信號(hào)通路在調(diào)控腫瘤細(xì)胞增殖和侵襲方面起著至關(guān)重要的作用。為了研究Akt激活在DCAF1-介導(dǎo)的HCC進(jìn)展中的作用，研究人員用Akt激活劑SC79或抑制劑MK2206處理HCC細(xì)胞。Akt激活劑增加了Akt的磷酸化程度，部分緩解了DCAF1敲除導(dǎo)致的Hep3B和SMMC-7721細(xì)胞增殖率降低。此外，在HepG2細(xì)胞中預(yù)先使用Akt抑制劑降低了Akt的磷酸化程度，部分抑制了DCAF1-介導(dǎo)的細(xì)胞增殖。侵襲實(shí)驗(yàn)和傷口愈合實(shí)驗(yàn)表明，在轉(zhuǎn)染DCAF1-shRNA的Hep3B和SMMC-7721細(xì)胞中，Akt激活劑增強(qiáng)了HCC細(xì)胞的遷移和侵襲能力，而Akt抑制劑抑制了HepG2細(xì)胞中過表達(dá)DCAF1的細(xì)胞遷移和侵襲。這些發(fā)現(xiàn)提供了證據(jù)，表明Akt信號(hào)通路參與了DCAF1-介導(dǎo)的HCC細(xì)胞增殖和轉(zhuǎn)移。
  
  研究人員對(duì)20例HCC患者的腫瘤組織中DCAF1和PARD3的表達(dá)水平進(jìn)行了IHC檢測(cè)。結(jié)果顯示，DCAF1和PARD3表達(dá)呈顯著正相關(guān)。此外，研究人員構(gòu)建了皮下腫瘤模型，以研究Akt抑制劑聯(lián)合DCAF1敲除對(duì)腫瘤的抑制作用。并將敲除DCAF1的Hep3B細(xì)胞、Akt抑制劑處理的Hep3B細(xì)胞或兩者聯(lián)合移植到裸鼠體內(nèi)，記錄各組腫瘤重量和大小。然后通過IHC檢測(cè)Ki67、DCAF1、PARD3和p-Akt的表達(dá)，并計(jì)算H-Score。結(jié)果表明，抑制DCAF1和使用Akt抑制劑均可有效抑制腫瘤生長(zhǎng)，兩者的聯(lián)合應(yīng)用可協(xié)同抑制腫瘤生長(zhǎng)。此外，研究人員還采用蛋白質(zhì)印跡法評(píng)估異種移植物中Akt、p-Akt和上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化(EMT)標(biāo)志物的蛋白表達(dá)。結(jié)果顯示，DCAF1敲除和Akt抑制劑均可降低神經(jīng)型鈣黏附蛋白和波形蛋白的表達(dá)，并增加上皮細(xì)胞鈣黏蛋白的表達(dá)。將Akt抑制劑與DCAF1敲低相結(jié)合進(jìn)一步降低了間充質(zhì)標(biāo)記物的水平，表明對(duì)EMT的抑制作用更強(qiáng)。這些結(jié)果表明，DCAF1/PARD3/Akt軸可能為HCC提供了一種潛在有效的治療策略。
  
  將DCAF1敲低與Akt抑制劑聯(lián)合應(yīng)用可協(xié)同抑制腫瘤生長(zhǎng)
  
  研究結(jié)論
  
  總的來說，本研究發(fā)現(xiàn)，DCAF1可以通過與PARD3結(jié)合并增強(qiáng)其表達(dá)來激活A(yù)kt信號(hào)通路，從而促進(jìn)HCC進(jìn)展。本研究表明，DCAF1在HCC發(fā)展中發(fā)揮著關(guān)鍵作用，DCAF1/PARD3/Akt軸可能是治療HCC的一種潛在有效的治療策略。
  
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