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  北京大學(xué)第三醫(yī)院魏蕊/洪天配揭示“癌王”胰腺癌新治療策略
  
  2024-05-10 來源：轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)網(wǎng)
  
  5月6日，北京大學(xué)第三醫(yī)院魏蕊、洪天配共同通訊在期刊《Molecular Cancer》上在線發(fā)表題為“Positive feedback regulation between glycolysis and histone lactylation drives oncogenesis in pancreatic ductal adenocarcinoma”的研究論文，研究結(jié)果表明，糖酵解-H3K18la-TTK/BUB1B正反饋回路加劇了PDAC的功能障礙。這些發(fā)現(xiàn)為乳酸代謝重編程和表觀遺傳調(diào)控之間提供了新的探索和顯著的相互關(guān)系，這可能為PDAC治療中的新型乳?；委煵呗凿伷降缆贰?/span>
  
  研究背景
  
  胰腺癌是一種高度侵襲性的消化系統(tǒng)腫瘤，是人類致命的惡性腫瘤，5年總生存率較低，其中胰腺導(dǎo)管腺癌(PDAC)占80%以上。盡管在過去十年中試圖改善其治療，但PDAC的死亡率并沒有顯著下降。因此，必須更清晰地了解PDAC的生長和轉(zhuǎn)移機(jī)制，尋找潛在的治療靶點(diǎn)和新的生物標(biāo)志物來預(yù)測PDAC的預(yù)后。
  
  除了致癌基因KRAS、腫瘤抑制基因SMAD4和TP53等PDAC驅(qū)動(dòng)基因突變外，大量研究表明PDAC侵襲性腫瘤生物學(xué)與代謝物和表觀遺傳重布線密切相關(guān)。PDAC細(xì)胞利用“代謝重編程”來支持惡性行為，如快速增殖、侵襲和一些細(xì)胞過程。代謝物是細(xì)胞代謝的中間產(chǎn)物，由各種酶催化，通過相應(yīng)的蛋白質(zhì)翻譯后修飾。越來越多的代謝物被報(bào)道參與腫瘤發(fā)生過程中多種信號通路的調(diào)控。其中，乳酸是一種豐富的腫瘤代謝物，是糖酵解的終產(chǎn)物，在Warburg效應(yīng)(有氧糖酵解)過程中為三羧酸循環(huán)提供燃料。糖酵解增強(qiáng)和乳酸積累是各種類型癌癥的共同特征。然而，代謝重編程如何重塑表觀遺傳改變，特別是PDAC中的乳?；圆磺宄?。
  
  組蛋白參與調(diào)節(jié)各種生理功能，組蛋白的翻譯后修飾（如乙酰化、琥珀?；┰诩膊〉陌l(fā)展中起著重要作用。核心組蛋白上的乳酸衍生乳酰化已被多個(gè)研究小組證實(shí)為一種新型的組蛋白標(biāo)記。到目前為止，已經(jīng)鑒定出28個(gè)組蛋白乳?；稽c(diǎn)，包括組蛋白H3賴氨酸4和組蛋白H3賴氨酸18（H3K18）等。組蛋白通過影響下游基因的表達(dá)和激活來發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng)。組蛋白的乳?；瘍?yōu)先影響參與碳水化合物、氨基酸、脂質(zhì)和核苷酸代謝等基本代謝途徑的酶。然而，涉及組蛋白乳?；委熞钥朔透淖働DAC分子景觀的策略尚未實(shí)現(xiàn)。因此，在PDAC病理學(xué)中更好地了解組蛋白乳酰化仍需要進(jìn)一步研究。
  
  研究發(fā)現(xiàn)
  
  PDAC腫瘤微環(huán)境中的乳酸積累在體內(nèi)和體外驅(qū)動(dòng)組蛋白乳?；?，與腫瘤發(fā)生和不良臨床結(jié)果密切相關(guān)。機(jī)制上，PDAC中糖酵解的增強(qiáng)導(dǎo)致乳酸產(chǎn)生和H3K18la增加，從而促進(jìn)TTK蛋白激酶（TTK）和BUB1有絲分裂檢查點(diǎn)絲氨酸/蘇氨酸激酶B（BUB1B）的轉(zhuǎn)錄。TTK和BUB1B上調(diào)了P300；TTK激活乳酸脫氫酶A（LDHA），上調(diào)乳酸生成，促進(jìn)組蛋白乳?；?，從而形成糖化-H3K18la-TTK/BUB1B的反饋回路。作為原理證明，研究結(jié)果首次揭示了組蛋白乳?；?，特別是H3K18la在PDAC中的新作用，而糖酵解-H3K18la-TTK/BUB1B正反饋回路的破壞可能是PDAC補(bǔ)充治療的潛在治療方法。
  
  研究結(jié)論
  
  綜上所述，研究結(jié)果表明，糖酵解-H3K18la-TTK/BUB1B正反饋回路加劇了PDAC的功能障礙。這些發(fā)現(xiàn)為乳酸代謝重編程和表觀遺傳調(diào)控之間提供了新的探索和顯著的相互關(guān)系，這可能為PDAC治療中的新型乳酰化治療策略鋪平道路。
  
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