5月14日,上海交通大學(xué)研究團(tuán)隊(duì)在期刊《Journal of Experimental & Clinical Cancer Research》上發(fā)表了研究論文,題為“PSMD9 promotes the malignant progression of hepatocellular carcinoma by interacting with c-Cbl to activate EGFR signaling and recycling”。本文中,研究結(jié)果表明,PSMD9通過(guò)抑制c-Cbl介導(dǎo)的EGFR泛素化,從而促進(jìn)HCC進(jìn)展并導(dǎo)致厄洛替尼耐藥。因此,PSMD9可能是HCC的一種潛在治療靶點(diǎn)。
研究背景
肝細(xì)胞癌(HCC)是導(dǎo)致癌癥相關(guān)死亡的第四大常見(jiàn)原因,在全球癌癥發(fā)病率中排名第六。手術(shù)切除被認(rèn)為是早期HCC的有效治療方法。不幸的是,由于HCC傾向于發(fā)生轉(zhuǎn)移和對(duì)藥物治療的反應(yīng)不佳,其預(yù)后仍然很差。因此,迫切需要識(shí)別新的診斷和治療靶點(diǎn)以改善HCC的預(yù)后。
表皮生長(zhǎng)因子受體(EGFR)是表皮生長(zhǎng)因子受體/ErbB亞家族四種成員中的一種,在多種癌癥的發(fā)展中起著關(guān)鍵作用。針對(duì)EGFR的小分子抑制劑已被用于治療肺癌等實(shí)體腫瘤。然而,針對(duì)HCC的EGFR抗體和抑制劑尚未取得令人滿意的臨床效果。因此,需要更好地了解HCC中EGFR信號(hào)通路。
研究進(jìn)展
為了進(jìn)一步探究PSMD9如何影響肝癌細(xì)胞的增殖,研究人員通過(guò)流式細(xì)胞術(shù)確定了HCC-LY10和HCC-LM3細(xì)胞的細(xì)胞周期分布。結(jié)果顯示,PSMD9敲低增加了進(jìn)入G1期細(xì)胞的比例,降低了進(jìn)入S期細(xì)胞的比例,表明PSMD9敲低導(dǎo)致HCC-LY10和HCC-LM3細(xì)胞在G1期停滯。接下來(lái),研究人員檢測(cè)了細(xì)胞周期調(diào)節(jié)因子的表達(dá)。結(jié)果顯示,與對(duì)照組細(xì)胞相比,PSMD9敲低細(xì)胞中CDK4、CDK6、cyclin D1、p-Rb、E2F1和PCNA的表達(dá)顯著降低。相反,PSMD9過(guò)表達(dá)HCC細(xì)胞中CDK4、CDK6、cyclin D1、p-Rb、E2F1和PCNA的表達(dá)增加。然而,PSMD9敲低和過(guò)表達(dá)HCC細(xì)胞中的p53表達(dá)不受影響。此外,研究人員發(fā)現(xiàn)PSMD9敲低誘導(dǎo)HCC細(xì)胞發(fā)生凋亡。相反,PSMD9在HCC細(xì)胞中的過(guò)表達(dá)抑制了細(xì)胞凋亡。因此,這些結(jié)果表明PSMD9促進(jìn)肝癌細(xì)胞的增殖并抑制其凋亡。接下來(lái),研究人員利用裸鼠原位肝腫瘤模型評(píng)估PSMD9對(duì)HCC細(xì)胞體內(nèi)腫瘤形成的影響。如圖1L所示,與shNC組細(xì)胞來(lái)源的MHCC-LM3腫瘤相比,shPSMD9組細(xì)胞來(lái)源的腫瘤重量較輕。相反,與對(duì)照細(xì)胞相比,過(guò)表達(dá)PSMD9的Huh7細(xì)胞促進(jìn)了腫瘤的生長(zhǎng),并通過(guò)肝臟重量測(cè)定確定。此外,過(guò)表達(dá)PSMD9的HCC細(xì)胞中Ki-67的表達(dá)顯著增加。綜上所述,這些結(jié)果提供了強(qiáng)有力的證據(jù),證明PSMD9促進(jìn)腫瘤發(fā)生。
圖1:PSMD9促進(jìn)肝癌細(xì)胞增殖
癌癥細(xì)胞遷移和侵襲被確定為癌癥發(fā)展的關(guān)鍵事件。因此,研究人員研究了PSMD9對(duì)HCC細(xì)胞遷移和侵襲的影響。結(jié)果顯示,PSMD9的過(guò)表達(dá)促進(jìn)了HCC細(xì)胞的遷移和侵襲,而沉默PSMD9則導(dǎo)致細(xì)胞遷移和侵襲減少。為了進(jìn)一步闡明PSMD9在HCC體內(nèi)轉(zhuǎn)移中的作用,將過(guò)表達(dá)PSMD9的細(xì)胞通過(guò)微注射器經(jīng)肝門靜脈直接注入小鼠左肝葉。對(duì)肺和肝組織進(jìn)行組織學(xué)檢查發(fā)現(xiàn),PSMD9過(guò)表達(dá)組的肝內(nèi)和肺轉(zhuǎn)移結(jié)節(jié)的數(shù)量顯著高于對(duì)照組。通過(guò)使用檢測(cè)異種移植模型中人細(xì)胞的抗人線粒體抗體進(jìn)行染色,證實(shí)了轉(zhuǎn)移的存在。綜上所述,這些發(fā)現(xiàn)表明PSMD9促進(jìn)HCC轉(zhuǎn)移。
研究結(jié)論
綜上所述,本研究結(jié)果表明,PSMD9的上調(diào)與肝癌患者的不良預(yù)后相關(guān)。PSMD9通過(guò)與c-Cbl直接相互作用,降低EGFR泛素化水平,影響EGFR的轉(zhuǎn)運(yùn)和降解,從而促進(jìn)肝癌細(xì)胞的增殖和轉(zhuǎn)移。本研究揭示了PSMD9在HCC進(jìn)展中的分子機(jī)制,為腫瘤預(yù)后評(píng)估和治療提供了有價(jià)值的信息。
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