額顳葉癡呆（FTD）是一組以進行性的行為、執(zhí)行、語言和運動功能障礙為特征的臨床綜合征。高達40%的額顳葉癡呆病例是家族性的，大約三分之一的病例是由以下三個基因之一的突變引起——GRN基因、MAPT基因、C9orf72基因。其中GRN基因突變占所有額顳葉癡呆患者的5%-10%，占家族性額顳葉癡呆患者的22%，此類患者由于GRN基因的單個等位基因突變，導致單倍劑量不足，該基因編碼的顆粒蛋白前體（progranulin）水平下降約50%。
近日，禮來子公司 Prevail Therapeutics 在國際頂尖醫(yī)學期刊 Nature Medicine 上發(fā)表了題為：Progranulin AAV gene therapy for frontotemporal dementia: translational studies and phase 1/2 trial interim results 的臨床研究論文。
顆粒蛋白前體（progranulin）是一種廣泛表達于中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）和外周多種細胞的分泌性糖蛋白，其參與多種生理功能和作用，包括作為溶酶體功能激活劑、抗炎因子和生長因子。顆粒蛋白前體缺乏導致額顳葉癡呆（FTD）的機制尚未完全闡明，可能與中樞神經(jīng)系統(tǒng)溶酶體功能障礙和炎癥有關。
顆粒蛋白前體調節(jié)關鍵溶酶體酶的成熟和加工，這在小鼠以及來自FTD-GRN患者的細胞中得到了證實。在顆粒蛋白前體缺乏的動物模型和患者來源的細胞中，顆粒蛋白前體缺乏導致年齡依賴性的溶酶體蛋白降解和再循環(huán)減少，還導致神經(jīng)炎癥，這與FTD患者的病理密切相關。在小鼠和人類中顆粒蛋白前體的完全缺失導致脂褐素的累積，這是由不完全的溶酶體降解過程引起的。
鑒于顆粒蛋白前體（progranulin）的已知功能以及顆粒蛋白前體功能不全的不良后果，研究團隊認為，增加其在大腦中的水平將減輕溶酶體功能障礙和隨之而來的病理，并給FTD-GRN患者帶來臨床益處。
研究團隊開發(fā)了一種體內基因療法——PR006，使用腺相關病毒9型（AAV9）遞送GRN基因，旨在通過單次注射，治療GRN基因突變的額顳葉癡呆（FTD-GRN）患者。再臨床前研究中，PR006轉導了FTD-GRN患者iPSC來源的神經(jīng)元，在GRN基因敲除小鼠中有效表達了顆粒蛋白前體，改善了脂褐素、溶酶體和神經(jīng)炎癥病理，并且在非人靈長類動物中耐受良好。在此基礎上，研究團隊啟動了第一項1/2期開放標簽人體臨床試驗，該論文公布這項開放標簽的1/2期臨床試驗的中期數(shù)據(jù)。
該論文報告了預先設定的中期分析結果，分析觸發(fā)條件是低劑量組（2.1?×?1013 vg）的最后一位受試者達到12個月的隨訪時間點，還包括了中劑量組（4.2 ×?1013 vg）的初步數(shù)據(jù)。主要終點是安全性、免疫原性和腦脊液（CSF）和血液中顆粒蛋白前體（progranulin）水平的變化。次要終點是臨床癡呆評定量表加上美國阿爾茨海默病協(xié)調中心（NCAA）額顳葉變性評分量表以及神經(jīng)絲蛋白輕鏈（NfL）的水平。
結果顯示，一次性將PR006注射到小腦延髓池（cisterna magna）是安全的，并且耐受性良好。所有患者在腦脊液（CSF）中都產(chǎn)生了治療誘導的抗AAV9抗體，但沒有產(chǎn)生抗顆粒蛋白前體的抗體。PR006治療相關的常見不良事件是CSF細胞增多，共有12例嚴重不良事件發(fā)生，其中大部分與PR006無關，3名患者出現(xiàn)了深靜脈血栓形成，治療后18個月發(fā)生了一起與治療無關的患者死亡事件。
PR006治療后，所有患者的腦脊液（CSF）中顆粒蛋白前體水平均升高，大多數(shù)患者的血液中顆粒蛋白前體水平升高，但僅是暫時性的。PR006治療后，神經(jīng)絲蛋白輕鏈（NfL）水平出現(xiàn)了暫時性升高，這可能反映了背根神經(jīng)節(jié)毒性。根據(jù)臨床癡呆評定量表，進展速度處于FTD患者報告的廣泛范圍內。
PR006治療增加了FTD-GRN患者CSF中的顆粒蛋白前體的水平
這些數(shù)據(jù)為PR006療法的安全性和生物活性提供了初步見解。需要更長時間的隨訪和更多的研究來確認PR006的安全性和潛在療效。
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