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  南京醫(yī)科大學：確定結直腸癌治療重要靶點
  
  2024-05-21 來源：轉化醫(yī)學網(wǎng)
  
  5月18日，南京醫(yī)科大學研究團隊在期刊《Cell Death Discovery》上發(fā)表了題為“NUP43 promotes PD-L1/nPD-L1/PD-L1 feedback loop via TM4SF1/JAK/STAT3 pathway in colorectal cancer progression and metastatsis”的研究論文，本研究揭示了nPD-L1在結直腸癌中的新作用，確定了結直腸癌中PD-L1-nPD-L1-PD-L1的反饋回路，并為結直腸癌患者提供了治療策略。
  
  研究背景
  
  結直腸癌(CRC)是全球第三大最常見癌癥，也是癌癥相關死亡的第二常見原因。除了吸煙、不健康的飲食、過量飲酒、缺乏體育活動和超重外，遺傳和表觀遺傳改變也可能促進CRC的發(fā)生和發(fā)展。雖然近幾十年來CRC的總體生存率有所提高，但其發(fā)展背后的具體分子通路仍不清楚。此外，與大多數(shù)實體瘤相似，轉移性進展是CRC死亡率的一個重要因素。在過去20年里，轉移性結直腸癌(mCRC)患者的前景由于更有效的治療方法的發(fā)展而大大改善。在大多數(shù)情況下，mCRC仍然是一種難以治療的疾病，尤其是結直腸癌肝轉移(CCLM)。CCLM的特異性基因和機制尚不明確，是臨床治療效果不佳的主要原因。因此，有必要充分了解CRC和CCLM的生物學機制，并提出更有效的治療干預措施。
  
  程序性細胞死亡配體1 (PD-L1)是B7蛋白家族的重要組成部分，在不同的惡性腫瘤中廣泛表達。通過與免疫細胞表面程序性死亡受體-1 (PD-1)結合，增強惡性腫瘤的免疫逃逸。雖然靶向PD-L1/PD-1檢查點的免疫療法在增強免疫細胞應答和治療晚期惡性腫瘤方面顯示出有前景的結果，但只有少數(shù)患者從這些療法中獲得長期獲益。阻斷PD-1/PD-L1軸對大多數(shù)患者無應答。越來越多的證據(jù)表明，PD-L1作為一種細胞表面受體，可以傳遞內(nèi)部信號，并在腫瘤的發(fā)生、發(fā)展和耐藥中發(fā)揮重要作用。目前研究發(fā)現(xiàn)，PD-L1可以作為癌癥發(fā)展的催化劑，直接控制不受免疫系統(tǒng)影響的腫瘤的生長。然而，PD-L1傳遞內(nèi)部信號的機制和具體的信號體尚未完全清楚。
  
  研究進展
  
  研究人員設計了三種針對MC38和CT26細胞中NUP43的shRNA，以誘導基因沉默。使用qRT-PCR評估基因抑制的效果，并通過蛋白質印跡確認在蛋白質水平上降低了NUP43的表達。選擇了sh-NUP43-3#作為第二種敲低序列。在這項研究中，研究人員使用了C57/B6小鼠皮下腫瘤模型來評估NUP43在體內(nèi)的作用。結果表明，NUP43的下調導致腫瘤體積和重量顯著下降。免疫組織化學分析顯示Ki-67表達顯著降低。同時，研究人員將分別轉染了sh-NUP43和sh-NC的MC38和CT26細胞注入C57BL/6小鼠的脾臟。與sh-NC組相比，sh-NUP43組中NUP43的抑制明顯阻礙了CCLM。免疫組織化學結果顯示Ki-67表達降低。
  
  為了更好地了解NUP43在CRC細胞中的功能，并確定其與細胞增殖和轉移的關聯(lián)，研究人員使用qRT-PCR和蛋白質印跡分析驗證了針對HCT116和SW480細胞中NUP43的shRNA的效果。根據(jù)CCK-8和EdU的結果，觀察到sh-NUP43能夠抑制HCT116和SW480細胞的生長。細胞侵襲和劃痕研究表明，當NUP43的表達降低時，HCT116和SW480細胞的侵襲和遷移能力減弱。NUP43的過表達則有相反的效果。總之，上述研究表明，NUP43在體外和體內(nèi)均可促進CRC的發(fā)生和發(fā)展，并促進CRC的肝轉移。
  
  抑制NUP43可阻礙CRC和肝轉移的進展
  
  研究結論
  
  本研究表明，NUP43通過IPO5促進PD-L1進入細胞核，從而增加腫瘤因子TM4SF1的表達。這一過程激活了JAK/STAT3信號通路，增加了結直腸癌細胞中PD-L1的整體表達。尤其是，本研究揭示了一個涉及PD-L1、nPD-L1和PD-L1的反饋回路，這在CRC的進展和轉移形成中起著重要作用。這些發(fā)現(xiàn)為結直腸癌的預后標志物的識別提供了希望，并為深入了解腫瘤轉移的分子機制提供了新的見解，為開發(fā)針對這一棘手疾病的系統(tǒng)性治療方法提供了有價值的前期數(shù)據(jù)。
  
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