重慶醫(yī)科大學：發(fā)現治療耐藥肝癌患者的潛在靶點
5月14日，重慶醫(yī)科大學研究人員在期刊《Journal of Experimental & Clinical Cancer Research》上發(fā)表了研究論文，題為“PLAG1 interacts with GPX4 to conquer vulnerability to sorafenib induced ferroptosis through a PVT1/miR-195-5p axis-dependent manner in hepatocellular carcinoma”，新研究表明，索拉非尼可觸發(fā)鐵死亡，這是一種以脂質過氧化為特征的鐵依賴性調節(jié)性細胞死亡(RCD)機制。本研究闡明了PLAG1在鐵死亡中的作用，以及其作為索拉非尼治療耐藥的HCC患者的潛在治療靶點的潛力。
研究背景
HCC是全球癌癥相關死亡的第二大常見原因，主要原因是診斷較晚，并且與飲酒等生活方式因素以及代謝綜合征和病毒感染等疾病相關。索拉非尼是美國FDA批準的一種藥物，其治療HCC的一個主要問題是有效率低，僅在30%的HCC患者中顯示出良好應答。此外，索拉非尼耐藥往往在1年內發(fā)生。了解索拉非尼耐藥背后的分子機制和識別新的靶點對于推進癌癥治療和提高患者生存率至關重要。
索拉非尼是一種口服多激酶抑制劑，已被證明對多種腫瘤有益，尤其是肝癌。其療效源于其能夠抑制多種激酶，從而導致腫瘤細胞生長停止、血管生成受限和誘導凋亡。然而，獲得性或固有的細胞凋亡抵抗限制了索拉非尼誘導的細胞死亡的有效性。尤其是，索拉非尼還在肝癌細胞中觸發(fā)了鐵死亡，這是一種新發(fā)現的RCD形式。這種作用不是基于其多激酶抑制功能，而是增強藥物的抗癌作用。與規(guī)律的凋亡和壞死不同，鐵死亡是由細胞收縮和線粒體膜密度增加引起，從而導致鐵依賴性脂質過氧化作用在細胞內累積。因此，通過索拉非尼促進鐵死亡是增強肝癌治療的潛在新方向。
研究進展
本研究旨在明確PLAG1在鐵死亡抑制中的作用。為此，在MHCC97H和MHCC97L細胞中分別構建PLAG1敲低和過表達的肝癌細胞，然后用索拉非尼處理。蛋白質印跡和qRT-PCR分析證實索拉非尼在不改變PLAG1敲低和過表達效率的情況下降低了PLAG1蛋白和mRNA水平。鐵死亡的一個關鍵特征是LPOs累積，通常由GSH耗竭觸發(fā)。研究人員評估了MHCC97H和MHCC97L細胞的活力和GSH水平，以確定PLAG1是否可能是索拉非尼誘導的鐵死亡的潛在靶點。有意思的是，與PLAG1上調相比，PLAG1敲低顯著增強了索拉非尼對細胞活力的抑制和GSH的消耗。采用特異性探針檢測鐵死亡指標LPOs、脂質ROS和細胞內鐵水平。結果表明，索拉非尼增強MHCC97H細胞的鐵死亡，表現為細胞內鐵、Liperfluo和脂質ROS水平升高。然而，它抑制了MHCC97L細胞的鐵死亡，降低了這些標志物的水平。
從根本上說，鐵死亡發(fā)生于氧化損傷和抗氧化防御之間失去平衡，導致猖獗的脂質過氧化和損害線粒體膜完整性。這種不穩(wěn)定會升級為線粒體嵴破裂，引發(fā)鐵死亡。透射電鏡顯示PLAG1抑制增加索拉非尼處理后線粒體膜密度，減小線粒體體積，誘導嵴膜崩解。綜上所述，這些結果表明，PLAG1或是索拉非尼存在時促進鐵死亡的一個有吸引力的戰(zhàn)略靶點。
PLAG1可抑制索拉非尼誘導的鐵死亡
研究結論
綜上所述，本研究明確了PLAG1在索拉非尼誘導的鐵死亡中的作用。研究人員發(fā)現PLAG1的下調通過調控PVT1/miR-195-5p軸增強鐵死亡。此外，在體內和體外模型中，轉錄因子PLAG1在上游因子的刺激下與靶點GPX4相互作用并促進其轉錄，從而影響索拉非尼誘導的細胞死亡。這些發(fā)現強調了PLAG1與GPX4相互作用，通過PVT1/miR-195-5p軸依賴的方式克服索拉非尼誘導的鐵死亡的脆弱性，并加強了PLAG1作為索拉非尼治療HCC的治療靶點的潛力。
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