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  抑制突變癌細胞生長！中山大學：肝癌患者的新治療策略
  
  2024-05-23 來源：轉(zhuǎn)化醫(yī)學網(wǎng)
  
  5月20日，中山大學研究團隊在期刊《Clinical And Translational Medicine》上發(fā)表了研究論文，題為“Therapeutic targeting of PLK1 in TERT promoter-mutant hepatocellular carcinoma”。本研究中，研究人員發(fā)現(xiàn)PLK1抑制劑通過Smad3途徑特異性地抑制TERT突變HCC細胞的生長，從而為治療攜帶TERT啟動子突變的HCC患者提供了一種新的治療策略。
  
  研究背景
  
  肝細胞癌（HCC）對人類健康構(gòu)成日益嚴重的威脅，其發(fā)病率和死亡率都很高，尤其是在中國。中國是原發(fā)性HCC發(fā)病率較高的地區(qū)，其發(fā)病率和死亡率分別占全球病例的45.3%和47.1%。盡管近年來越來越多的療法被用于HCC治療，但其中大多數(shù)只帶來了有限的生存獲益。因此，迫切需要探索新的治療靶點和有效的藥物來治療HCC。
  
  在過去二十年中，在HCC中發(fā)現(xiàn)了許多新的驅(qū)動基因，尤其是與肝細胞癌發(fā)生和進展相關(guān)的遺傳突變。其中，TERT核心啟動子區(qū)域的突變在30-60%的HCC患者中頻繁出現(xiàn)。TERT主要負責激活端粒酶和防止端?？s短。端粒酶激活是HCC發(fā)生的關(guān)鍵事件，在90%以上的HCC中被觀察到。端粒酶激活常見的機制是TERT啟動子突變，通過創(chuàng)造一個新的結(jié)合位點（TTCCGG），使ETS轉(zhuǎn)錄因子得以結(jié)合并激活TERT表達，從而激活端粒酶并維持HCC進展過程中的端粒長度。雖然人類癌癥中存在兩個熱點TERT啟動子突變（G228A位于-124 bp處，G250A位于-146 bp上游的翻譯起始位點），但G228A主要發(fā)生在HCC中。
  
  臨床上，TERT啟動子突變與多種人類癌癥的不良臨床結(jié)局有關(guān)，包括肝細胞癌。到目前為止，近期研究揭示，GABPB1L和TRIM28可能成為膠質(zhì)母細胞瘤和膀胱癌中TERT啟動子突變陽性患者的治療靶點。然而，針對肝細胞癌中TERT啟動子突變的治療策略和藥物開發(fā)仍處于空白狀態(tài)。
  
  研究進展
  
  2019年，研究人員通過收集31個公開的肝癌細胞系和生成50個中國患者來源模型建立了肝癌模型庫（LIMORE）。此外，該團隊在所有81個細胞模型中使用了90種抗癌藥物，對藥物進行了多樣化的響應。基于該數(shù)據(jù)庫，研究人員對篩選出針對具有TERT啟動子突變的HCC細胞的潛在藥物進行了以下分析。根據(jù)細胞對90種臨床藥物的活性區(qū)域，將細胞分為三個簇：耐藥細胞（n=16）、未分類細胞（n=46）和敏感細胞（n=19）。隨后，研究人員選擇了這24個細胞進行進一步分析。將TERT WT與TERT Mut的IC50比進行排名，結(jié)果PLK1抑制劑BI2536名列第一。然后，研究人員擴大了樣本，并確認TERT Mut細胞對BI2536的敏感性高于TERT WT細胞。
  
  為了進一步驗證這一結(jié)果，研究人員在13個具有不同組織學和遺傳背景的細胞系中進行了BI2536治療后的細胞存活性檢測，其中包括兩個正常肝細胞（THLE2和THLE3）、五個具有野生型TERT（MHCC-97H、Huh1、SK-HEP-1、SNU761和PLC/PRC/5）的HCC細胞以及六個具有突變型TERT（HLF、SNU8此外，BI2536和NMS-P937顯著抑制了攜帶G228A突變的Huh7異種移植瘤的生長，但對攜帶野生型TERT啟動子的SK-HEP-1異種移植瘤的生長影響不大?？傊?，這些結(jié)果表明，PLK1抑制劑可選擇性地抑制攜帶TERT啟動子突變的HCC細胞的生長。
  
  PLK1抑制劑可選擇性地抑制TERT啟動子突變肝癌細胞的生長
  
  研究結(jié)論
  
  總之，本研究結(jié)果表明，通過Smad3，基因或藥物PLK1抑制劑可選擇性地誘導TERT表達下調(diào)、細胞周期阻滯和HCC細胞中攜帶TERT啟動子突變的細胞凋亡。本研究結(jié)果鼓勵在TERT突變型HCC患者中進行PLK1抑制劑單藥或與Smad3抑制劑聯(lián)合治療的臨床試驗。
  
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