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  同濟(jì)大學(xué)醫(yī)學(xué)院研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)癌癥潛在治療方案
  
  2024-05-30 來源：轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)網(wǎng)
  
  5月27日，同濟(jì)大學(xué)醫(yī)學(xué)院袁健、李昀輝共同通訊在期刊《ADVANCED SCIENCE》上在線發(fā)表題為“USP25 Elevates SHLD2-Mediated DNA Double-Strand Break Repair and Regulates Chemoresponse in Cancer”的研究論文，研究提出了一個(gè)機(jī)制模型，即USP25在K64位點(diǎn)用K63連接的多泛素鏈去泛素化和修飾SHLD2，從而促進(jìn)NHEJ修復(fù)，從而降低癌細(xì)胞的化學(xué)敏感性。然后，研究人員開發(fā)了基于破壞USP25-SHLD2結(jié)合的策略的肽，并證明肽與化療藥物的組合提高了結(jié)腸癌細(xì)胞和PDX模型的殺傷效率，這意味著一種潛在的治療策略，以提高化療敏感性并實(shí)現(xiàn)更好的結(jié)果。
  
  研究背景
  
  DNA損傷反應(yīng)（DDR）系統(tǒng)對于維持基因組完整性和防止DNA損傷至關(guān)重要。DDR通路功能障礙導(dǎo)致基因組不穩(wěn)定，這是腫瘤發(fā)生開始和進(jìn)展的關(guān)鍵驅(qū)動(dòng)力。DNA 雙鏈斷裂（DSB）是致命的病變，可引發(fā)一系列細(xì)胞DNA損傷反應(yīng)。DSBs通過兩種主要途徑進(jìn)行修復(fù)，即同源重組（HR）和非同源末端連接（NHEJ）。NHEJ通路修復(fù)增殖細(xì)胞中75%的DSB，并在整個(gè)細(xì)胞周期中發(fā)生。屏蔽DNA末端是啟動(dòng)DSB NHEJ修復(fù)的核心過程。近期的報(bào)道已將shieldin復(fù)合物確定為53BP1相關(guān)活性的新效應(yīng)子，可促進(jìn)NHEJ修復(fù)并限制DNA末端切除。shieldin復(fù)合物由C20orf196（SHLD1）、FAM35A（SHLD2）、CTC-534A2.2（SHLD3）和REV7組成，SHLD2是該復(fù)合體中的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子。SHLD2的N端與REV7結(jié)合，促進(jìn)SHLD2募集到DSB。SHLD2的C末端與ssDNA末端結(jié)合，通過與EXO1和DNA2競爭來防止DNA末端的切除。SHLD2對于促進(jìn)NHEJ和抗體類別開關(guān)重組（CSR）至關(guān)重要。SHLD2的高表達(dá)與乳腺癌患者的不良預(yù)后相關(guān)。然而，對控制SHLD2活性的調(diào)控機(jī)制知之甚少。
  
  翻譯后修飾（PTM）在調(diào)節(jié)蛋白質(zhì)功能中起著至關(guān)重要的作用。NHEJ通路中關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子的許多PTM已被證明與腫瘤發(fā)生和癌癥治療有關(guān)。具體來說，ATM對53BP1 N末端的S/T-Q位點(diǎn)進(jìn)行磷酸化是DNA末端保護(hù)和免疫球蛋白類轉(zhuǎn)換重組（CSR）所必需的，促進(jìn)其與RIF1的相互作用，激活NHEJ修復(fù)和癌細(xì)胞存活。此外，RNF168對K1268的53BP1泛素化對NHEJ修復(fù)、維持基因組穩(wěn)定性和放射敏感性至關(guān)重要。然而，調(diào)節(jié)SHLD2的PTM尚未得到廣泛的表征。
  
  研究發(fā)現(xiàn)
  
  在這項(xiàng)研究中，證明去泛素化酶USP25促進(jìn)非同源末端連接（NHEJ），從而促進(jìn)癌癥的化療耐藥性。結(jié)果表明，USP25在K64位點(diǎn)使SHLD2去泛素化，從而增強(qiáng)其與REV7的結(jié)合并促進(jìn)NHEJ。此外，USP25缺陷會(huì)損害NHEJ介導(dǎo)的DNA修復(fù)并降低 USP25 缺陷小鼠的類別轉(zhuǎn)換重組（CSR）。USP25在結(jié)腸癌的一個(gè)亞群中過表達(dá)。USP25的耗竭使結(jié)腸癌細(xì)胞對IR、5-Fu和順鉑敏感。TRIM25也被鑒定為一種E3連接酶，負(fù)責(zé)降解USP25 。TRIM25的下調(diào)導(dǎo)致USP25水平升高，進(jìn)而誘導(dǎo)結(jié)腸癌細(xì)胞的化療耐藥性。在PDX模型中，成功鑒定了一種破壞USP25-SHLD2相互作用的肽，損害了NHEJ并增加了對化療的敏感性。總體而言，這些發(fā)現(xiàn)揭示了USP25是SHLD2調(diào)節(jié)NHEJ修復(fù)途徑的關(guān)鍵效應(yīng)因子，并表明其作為癌癥治療靶點(diǎn)的潛力。
  
  研究結(jié)論
  
  綜上所述，研究提出了一個(gè)機(jī)制模型，即USP25在K64位點(diǎn)用K63連接的多泛素鏈去泛素化和修飾SHLD2，從而促進(jìn)NHEJ修復(fù)，從而降低癌細(xì)胞的化學(xué)敏感性。然后，研究人員開發(fā)了基于破壞USP25-SHLD2結(jié)合的策略的肽，并證明肽與化療藥物的組合提高了結(jié)腸癌細(xì)胞和PDX模型的殺傷效率，這意味著一種潛在的治療策略，以提高化療敏感性并實(shí)現(xiàn)更好的結(jié)果。
  
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