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  南昌大學(xué)研究團(tuán)隊(duì)：發(fā)現(xiàn)腎細(xì)胞癌治療新靶點(diǎn)
  
  2024-05-30 來(lái)源：轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)網(wǎng)
  
  5月22日，南昌大學(xué)研究團(tuán)隊(duì)在期刊《Cell Death&Disease》上發(fā)表了研究論文，題為“TRIM65 promotes renal cell carcinoma through ubiquitination and degradation of BTG3”。本研究中，研究人員發(fā)現(xiàn)TRIM65是腎細(xì)胞癌的一種新型致癌基因，它能增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞在體外和體內(nèi)的增殖和無(wú)錨定生長(zhǎng)能力。研究表明TRIM65可能是RCC治療的一個(gè)有前途的靶點(diǎn)。
  
  研究背景
  
  腎細(xì)胞癌（RCC）占成人惡性腫瘤的2-3%，是泌尿系統(tǒng)常見(jiàn)的致死性腫瘤，男性多于女性。近年來(lái)，全球大部分地區(qū)RCC的發(fā)病率穩(wěn)步上升。在中國(guó)，RCC是泌尿系統(tǒng)腫瘤的第二大病種，僅次于膀胱癌。盡管在過(guò)去十年中RCC的臨床治療取得了顯著進(jìn)展，新的手術(shù)和系統(tǒng)性治療方法明顯改善了預(yù)后，但仍有約40%的RCC患者會(huì)發(fā)生腫瘤復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移，終導(dǎo)致死亡。目前，美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)的唯一一種用于RCC輔助治療的系統(tǒng)性藥物是舒尼替尼，但其副作用嚴(yán)重，只能將無(wú)進(jìn)展生存期延長(zhǎng)兩個(gè)月。因此，探索新的治療靶點(diǎn)有助于開(kāi)發(fā)新的抗癌藥物，改善RCC患者的療效。
  
  泛素介導(dǎo)的蛋白質(zhì)降解途徑在消除參與細(xì)胞周期調(diào)節(jié)、DNA修復(fù)、形態(tài)發(fā)生、蛋白質(zhì)質(zhì)量控制等過(guò)程的瞬時(shí)調(diào)節(jié)蛋白方面發(fā)揮著重要作用。幾乎所有的癌基因和腫瘤抑制基因都受到翻譯后修飾的調(diào)控，包括泛素-蛋白酶系統(tǒng)。因此，識(shí)別并靶向與癌蛋白和腫瘤抑制蛋白調(diào)節(jié)相關(guān)的E3連接酶已成為腫瘤研究的焦點(diǎn)。越來(lái)越多的研究證實(shí)E3連接酶 (TRIM)家族蛋白的成員也可以參與RCC的調(diào)控。TRIM37通過(guò)H2A泛素化促進(jìn)RCC細(xì)胞的EMT和惡性行為，激活TGF-β1信號(hào)通路。TRIM27通過(guò)NF-κB信號(hào)通路促進(jìn)RCC細(xì)胞增殖。TRIM47通過(guò)泛素化和p53降解促進(jìn)RCC惡性進(jìn)展，而TRIM44通過(guò)抑制FRK加速RCC細(xì)胞增殖和遷移。然而，大多數(shù)機(jī)制尚不清楚，對(duì)E3泛素連接酶功能的轉(zhuǎn)化和應(yīng)用尚未進(jìn)行進(jìn)一步研究。
  
  研究進(jìn)展
  
  為了確認(rèn)TRIM65在RCC細(xì)胞增殖中的作用，研究人員利用相對(duì)低表達(dá)TRIM65蛋白的ACHN和Caki-1細(xì)胞系建立了TRIM65過(guò)表達(dá)穩(wěn)定細(xì)胞。TRIM65過(guò)表達(dá)顯著增加了腎癌細(xì)胞的增殖，以及RCC細(xì)胞在低血清培養(yǎng)基和完全培養(yǎng)基中的生長(zhǎng)。此外，TRIM65的上調(diào)促進(jìn)了腎癌細(xì)胞的克隆形成和無(wú)血清生長(zhǎng)，這與TRIM65敲低的結(jié)果一致。綜上所述，TRIM65顯著促進(jìn)RCC細(xì)胞的增殖。
  
  為了確定TRIM65對(duì)RCC腫瘤生長(zhǎng)的影響，研究人員隨后在裸鼠中進(jìn)行了769-P和ACHN細(xì)胞的異種移植實(shí)驗(yàn)。圖1A-C的結(jié)果顯示，769-P細(xì)胞中TRIM65的下調(diào)顯著抑制了腫瘤體積和平均腫瘤重量。通過(guò)IHC和蛋白質(zhì)印跡的結(jié)果可以看出，增殖標(biāo)記物Ki67和PCNA的表達(dá)降低與上述結(jié)果一致，證明TRIM65敲低在體內(nèi)抑制了腫瘤生長(zhǎng)。相反，在ACHN細(xì)胞中過(guò)表達(dá)TRIM65導(dǎo)致腫瘤體積和重量與對(duì)照組相比顯著增加。TRIM65的上調(diào)導(dǎo)致Ki67和PCNA蛋白水平升高。綜合結(jié)果證明，TRIM65在促進(jìn)異種移植腫瘤生長(zhǎng)方面發(fā)揮著關(guān)鍵作用。
  
  圖1：TRIM65在體內(nèi)促進(jìn)腎細(xì)胞癌細(xì)胞的腫瘤生長(zhǎng)
  
  研究結(jié)論
  
  綜上，研究人員發(fā)現(xiàn)TRIM65是腎細(xì)胞癌的一種新型致癌基因，它可以通過(guò)調(diào)節(jié)BTG3蛋白的泛素化和降解，在體外和體內(nèi)促進(jìn)細(xì)胞增殖。TRIM65介導(dǎo)的BTG3降解可能是控制細(xì)胞周期進(jìn)程和細(xì)胞增殖的一種潛在機(jī)制。靶向TRIM65/BTG3/CyclinD1軸可能成為治療腎細(xì)胞癌的一項(xiàng)有用策略。
  
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