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  北京大學(xué)第一醫(yī)院：揭示胰腺癌靶向干預(yù)潛在途徑
  
  2024-05-31 來(lái)源：轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)網(wǎng)
  
  5月29日，北京大學(xué)第一醫(yī)院研究人員在期刊《Cell Death Discovery》上發(fā)表了研究論文，題為“Hypoxia-induced epigenetic regulation of miR-485-3p promotes stemness and chemoresistance in pancreatic ductal adenocarcinoma via SLC7A11-mediated ferroptosis”。本研究中揭示了miR-485-3p在PDAC（胰腺癌）中的關(guān)鍵作用，特別是它在低氧條件下對(duì)癌干細(xì)胞特性和吉西他濱耐藥性的影響。本研究闡明了低氧、表觀遺傳修飾和鐵死亡在PDAC中的復(fù)雜相互作用，并為調(diào)節(jié)癌干細(xì)胞特性和化療敏感性的靶向干預(yù)提供了潛在途徑，為改善PDAC的治療策略帶來(lái)了希望。
  
  研究背景
  
  胰腺導(dǎo)管腺癌（PDAC）是一種高度侵襲性的胃腸道惡性腫瘤，預(yù)后極差。PDAC目前是導(dǎo)致癌癥相關(guān)死亡的第四大原因，5年生存率僅為約11%。吉西他濱仍然是PDAC的主要化學(xué)治療藥物。然而，PDAC對(duì)化療藥物的反應(yīng)受到其耐藥性的阻礙。由于血管化不良、生長(zhǎng)失控和間質(zhì)纖維化，低氧在PDAC中常見(jiàn)。越來(lái)越多的證據(jù)表明，低氧與干細(xì)胞維持、吉西他濱耐藥和病理性血管生成有關(guān)。近期研究表明，PDAC的低氧環(huán)境會(huì)通過(guò)抑制GJA1表達(dá)促進(jìn)腫瘤血管生成。然而，PDAC細(xì)胞在低氧條件下調(diào)節(jié)化療耐藥性的分子機(jī)制尚不清楚。
  
  近年來(lái)的研究強(qiáng)調(diào)了microRNAs(miRNAs)在調(diào)控多種腫瘤（包括胰腺癌）的增殖、遷移、侵襲、干細(xì)胞特性和化療抵抗中的重要作用。miRNAs是一類內(nèi)源性的小非編碼RNA，通常由19-24個(gè)核苷酸組成，通過(guò)抑制mRNA翻譯或誘導(dǎo)mRNA降解發(fā)揮調(diào)節(jié)作用。此外，低氧環(huán)境會(huì)影響miRNAs的表達(dá)。miR-485-3p是從位于染色體14q32.31上的MIR-485基因中衍生而來(lái)的，由于其異常表達(dá)已被發(fā)現(xiàn)與乳腺癌、骨肉瘤、前列腺癌、胃癌、肝細(xì)胞癌和其他腫瘤有關(guān)。在前一項(xiàng)研究中，miR-485-3p的異常表達(dá)抑制了PDAC細(xì)胞的遷移和侵襲，但其異常表達(dá)的機(jī)制尚不清楚。
  
  研究進(jìn)展
  
  研究人員研究了miR-485-3p在PDAC CSC干細(xì)胞特性中的作用。低氧增強(qiáng)了MIA PaCa-2和PANC-1細(xì)胞的腫瘤球形成能力，這一現(xiàn)象可被miR-485-3p過(guò)表達(dá)逆轉(zhuǎn)。暴露于低氧的PDAC細(xì)胞的CD24和CD44表達(dá)水平高于暴露于常氧的細(xì)胞，而miR-485-3p過(guò)表達(dá)降低了PDAC干細(xì)胞CD24+CD44+細(xì)胞和CD133+細(xì)胞的比例。此外，miR-485-3p過(guò)表達(dá)下調(diào)了MIA PaCa-2和PANC-1細(xì)胞的干細(xì)胞標(biāo)志物SOX2的表達(dá)。在體內(nèi)實(shí)驗(yàn)中，PANC-1細(xì)胞中miR-485-3p的過(guò)表達(dá)將腫瘤干細(xì)胞的頻率降低到了幾乎1/16（從1/25140降至1/417215），這意味著miR-485-3p過(guò)表達(dá)組的CSC頻率顯著低于對(duì)照組。這些數(shù)據(jù)表明，低氧可通過(guò)抑制miR-485-3p增加PDAC細(xì)胞的干性。
  
  SLC7A11參與鐵依賴性程序性細(xì)胞死亡的一種形式，這種死亡是由鐵代謝過(guò)程中通過(guò)芬頓反應(yīng)產(chǎn)生的過(guò)量氧自由基引起的細(xì)胞內(nèi)脂質(zhì)過(guò)氧化。研究人員推測(cè)miR-485-3p可能調(diào)節(jié)鐵依賴性程序性細(xì)胞死亡途徑。miR-485-3p過(guò)表達(dá)增加了MIA PaCa-2和PANC-1細(xì)胞對(duì)鐵死亡誘導(dǎo)劑埃拉斯汀和RSL3的敏感性，這種效應(yīng)可被鐵死亡抑制劑減弱。此外，鐵死亡誘導(dǎo)劑顯著提高了PDAC細(xì)胞中過(guò)表達(dá)miR-485-3p的細(xì)胞內(nèi)ROS和MDA水平，而鐵死亡抑制劑Fer-1有效降低了ROS和MDA水平。另外，miR-485-4p過(guò)表達(dá)顯著降低了細(xì)胞內(nèi)谷胱甘肽含量，但可被Fer-1恢復(fù)。這些發(fā)現(xiàn)表明，miR-485-3p在調(diào)控鐵死亡方面發(fā)揮作用。
  
  miR-485-3p促進(jìn)鐵死亡
  
  研究結(jié)論
  
  綜上，miR-485-3p在PDAC組織和細(xì)胞中表達(dá)下調(diào)，其異常表達(dá)預(yù)示PDAC患者的預(yù)后不良。miR-485-3p作為腫瘤抑制因子，可抑制PDAC細(xì)胞的干性和吉西他濱耐藥性。機(jī)制上，在低氧誘導(dǎo)下，DNMT3B通過(guò)甲基化miR-485-3p啟動(dòng)子區(qū)域，導(dǎo)致SOX9和SLC7A11的上調(diào)，從而阻礙鐵死亡過(guò)程。
  
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