中山大學發(fā)現(xiàn)鼻咽癌創(chuàng)新免疫治療策略
5月30日，中山大學鄧務國、謝方云、陳淼共同通訊在期刊《Nature Communications》上在線發(fā)表題為“FLI1 promotes IFN-γ-induced kynurenine production to impair anti-tumor immunity”的研究論文，研究人員已經破譯了免疫耐受的腫瘤內在機制，其中FLI1促進IFN-γ誘導的Kyn產生，從而損害T細胞介導的抗腫瘤免疫?；谶@些發(fā)現(xiàn)，選擇性靶向腫瘤FLI1活性成為癌癥免疫治療中一種很有前景的輔助策略。
研究背景
鼻咽癌（NPC）是一種起源于鼻咽黏膜的異質性上皮腫瘤，主要表現(xiàn)于東亞和東南亞。NPC的特點是與EB病毒（EBV）感染有關，其特征是腫瘤病灶內和周圍廣泛的免疫細胞浸潤，鼻咽癌揭示了一種潛在的治療前景，其中免疫檢查點阻斷（ICB）療法，如抗PD-1藥物，可能提供顯著的治療前景。然而，EBV相關鼻咽癌的復雜生物學帶來了挑戰(zhàn)，因為這些腫瘤經常利用宿主免疫機制來構建免疫抑制性TME，從而阻礙免疫療法的療效。這種免疫逃避表現(xiàn)為反應率降低，凸顯了迫切需要創(chuàng)新策略來減輕鼻咽癌對TME的有害影響。
CD8+細胞毒性T細胞是抗癌免疫反應中強大的效應子，是當代許多成功的癌癥免疫療法的基礎。然而，一個經常觀察到的復雜現(xiàn)象是腫瘤細胞對細胞毒性T細胞的教育，導致其功能喪失。先前對鼻咽癌標本的免疫組織化學（IHC）研究闡明了在鼻咽癌背景下對這一過程的見解。這些研究揭示了某些免疫檢查點的上調，隨后誘導細胞毒性T細胞的疲憊和無能狀態(tài)，從而保護腫瘤細胞免受T細胞介導的破壞。鼻咽癌的這種獨特特征可能是理解免疫治療失敗機制的關鍵。因此，對這些過程進行嚴格而深入的探索可以為減輕腫瘤的適應性免疫耐藥性提供重要的見解。
研究發(fā)現(xiàn)
腫瘤細胞經常表現(xiàn)出轉錄因子的異?；钚?，使它們能夠培養(yǎng)免疫學上的“冷”TME，從而破壞免疫介導的清除，從而獲得生存和生長優(yōu)勢。這一獨特的方面為腫瘤干預提供了一類獨特的藥物靶點，其方法被認為是直接和有前景的。事實上，旨在靶向轉錄因子的當代癌癥療法已經通過臨床研究被設計并驗證為有效。因此，旨在調節(jié)轉錄因子活性的干預措施成為增強細胞毒性T細胞功能的潛在策略。
在研究背景下，研究人員將FLI1確定為一種關鍵轉錄因子，它通過腫瘤細胞中的CBP/STAT1-IDO1軸調節(jié)IFN-γ誘導的犬尿氨酸（Kyn）合成。在功能上，腫瘤來源的Kyn介導CD8+ T細胞耗竭和調節(jié)性T細胞（Treg）分化。重要的是，研究表明，YK-4-279是一種起初為尤文肉瘤開發(fā)的藥理學藥物，可以逆轉FLI1介導的T細胞免疫抑制。此外，它協(xié)同增強了抗PD-1療法在抑制腫瘤生長方面的作用，從而為鼻咽癌引入了潛在的治療策略。
研究結論
綜上所述，研究人員已經破譯了免疫耐受的腫瘤內在機制，其中FLI1促進IFN-γ誘導的Kyn產生，從而損害T細胞介導的抗腫瘤免疫?；谶@些發(fā)現(xiàn)，選擇性靶向腫瘤FLI1活性成為癌癥免疫治療中一種很有前景的輔助策略。
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