5月30日，華中科技大學(xué)研究團(tuán)隊(duì)在期刊《Journal of Experimental & Clinical Cancer Research》上發(fā)表了研究論文，題為“Unveiling the role of HP1α-HDAC1-STAT1 axis as a therapeutic target for HP1α-positive intrahepatic cholangiocarcinoma”。本研究證明了HP1α和干擾素（IFN）信號(hào)作為ICCA的潛在治療靶點(diǎn)的作用，并為ICCA的治療提供了一種選擇。
研究背景
根據(jù)解剖位置，膽管癌被分為四種類型：肝內(nèi)膽管癌（ICCA）、肝門部膽管癌（PCCA）、肝外膽管癌（ECCA）和膽囊癌（GBC）。ICCA是所有膽管癌中約占20%的異質(zhì)性惡性腫瘤群體，具有高度惡性和非典型的早期癥狀特征。ICCA在某些具有較高炎癥性膽管疾病發(fā)病率的地區(qū)發(fā)病率較高，并且發(fā)病率逐年上升。由于其晚期表現(xiàn)、對(duì)綜合治療的耐藥以及極高的術(shù)后復(fù)發(fā)率，ICCA的5年總生存率低于10%。因此，識(shí)別新的分子靶點(diǎn)至關(guān)重要。
異染色質(zhì)蛋白1α（HP1α，由CBX5基因編碼）是HP1家族中最重要的成員之一，是一種參與通過(guò)形成異染色質(zhì)和結(jié)構(gòu)維持來(lái)進(jìn)行轉(zhuǎn)錄沉默的非組蛋白染色體蛋白。許多研究表明，HP1α在多倍體染色體上的分布并不局限于著絲?；蚨肆！P1α主要通過(guò)直接與修飾后的組蛋白（尤其是三甲基化的H3K9（H3K9me3））相互作用來(lái)結(jié)合染色質(zhì)，并通過(guò)染色體陰影結(jié)構(gòu)域與其他蛋白質(zhì)相互作用。在腫瘤病變中，HP1α參與調(diào)節(jié)惡性行為，如細(xì)胞增殖和細(xì)胞周期進(jìn)展。例如，已證實(shí)下調(diào)HP1α?xí)种品伟m頸癌和前列腺癌細(xì)胞的惡性生物學(xué)行為，包括抑制增殖和誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。之前，研究人員發(fā)現(xiàn)下調(diào)HP1α的結(jié)合蛋白Dicer和CyclinD1會(huì)抑制ICCA細(xì)胞的增殖。需要更深入地了解HP1α的確切作用機(jī)制，以開(kāi)發(fā)有效的ICCA治療藥物。
研究結(jié)果
GSEA結(jié)果顯示，HP1α影響細(xì)胞增殖，而STAT1則影響IFN通路。為了探究HP1α下調(diào)是否通過(guò)STAT1上調(diào)抑制ICCA細(xì)胞的增殖，研究人員將特異性STAT1-敲低慢病毒載體轉(zhuǎn)染HP1α敲低的ICCA細(xì)胞。p-STAT1和三種ISGs的表達(dá)水平顯著降低，而HP1α的表達(dá)不受影響。當(dāng)HP1α敲低的ICCA細(xì)胞被轉(zhuǎn)染為三種ISGs的敲低慢病毒載體時(shí)，HP1α下調(diào)抑制增殖的作用被消除，表明這些ISGs具有抗增殖作用。STAT1敲低部分逆轉(zhuǎn)了增殖和細(xì)胞周期因子的下調(diào)，這與增殖實(shí)驗(yàn)的結(jié)果一致。HP1α敲低引起的S期阻滯被STAT1敲低所緩解。這一結(jié)論在裸鼠模型中進(jìn)一步得到驗(yàn)證，因?yàn)镾TAT1敲低顯著逆轉(zhuǎn)了HP1α下調(diào)引起的HUCCT1異種移植瘤體積的減少和Ki-67陽(yáng)性率的降低。因此，HP1α的下調(diào)通過(guò)轉(zhuǎn)錄上調(diào)STAT1和ISG的表達(dá)并激活I(lǐng)FN信號(hào)通路來(lái)抑制細(xì)胞增殖和周期進(jìn)程。
HP1α敲低會(huì)通過(guò)上調(diào)STAT1和IFN信號(hào)通路激活來(lái)抑制ICCA細(xì)胞的增殖
研究結(jié)論
HP1α-HDAC1復(fù)合物通過(guò)直接和表觀遺傳學(xué)方式在轉(zhuǎn)錄水平調(diào)控STAT1，從而影響IFN通路激活。廣譜HDACi聯(lián)合IFN療法可抑制ICCA的發(fā)展，為ICCA治療提供了可行的策略。靶向HP1α-HDAC1-STAT1軸可能是治療ICCA的一種可能策略，尤其是HP1α陽(yáng)性病例，這還需要更多的證據(jù)和臨床試驗(yàn)。
聲明：本文版權(quán)歸原作者所有，轉(zhuǎn)載文章僅為傳播更多信息，如作者信息標(biāo)記有誤，或侵犯您的版權(quán)，請(qǐng)聯(lián)系我們，我們將在及時(shí)修改或刪除內(nèi)容，聯(lián)系郵箱：marketing@360worldcare.com
