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  上海交大合作發(fā)文：發(fā)現(xiàn)膠質(zhì)瘤潛在治療策略
  
  2024-06-05 來源：轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)網(wǎng)
  
  6月3日，上海交大與美國西北大學(xué)研究團(tuán)隊(duì)合作在期刊《Advanced Science》上發(fā)表了題為“TRIM24 Cooperates with Ras Mutation to Drive Glioma Progression through snoRNA Recruitment of PHAX and DNA-PKcs”的研究論文，本研究中，表觀遺傳調(diào)節(jié)劑TRIM24被確定為膠質(zhì)瘤進(jìn)展的驅(qū)動(dòng)因素，其中TRIM24過表達(dá)促進(jìn)HRasV12間變性星形細(xì)胞瘤(AA)進(jìn)展為上皮樣GBM (p-GBM)樣腫瘤。TRIM24與HRasV12共轉(zhuǎn)染還可誘導(dǎo)腫瘤蛋白p53基因(TP53)敲低的人神經(jīng)干細(xì)胞(hNSCs)發(fā)生ep - gbm樣轉(zhuǎn)化。此外，TRIM24在臨床Ep-GBM標(biāo)本中高表達(dá)。這些發(fā)現(xiàn)為研究Ep-GBM樣轉(zhuǎn)化的表觀遺傳調(diào)控提供了新的見解，并為Ep-GBM患者提供了潛在的治療策略。
  
  研究背景
  
  膠質(zhì)瘤是成人常見的惡性原發(fā)性顱內(nèi)腫瘤，預(yù)后不佳且治療選擇有限。對基因組、表觀遺傳組和蛋白質(zhì)組景觀以及單細(xì)胞RNA測序的綜合分析已經(jīng)識(shí)別出多個(gè)具有潛在預(yù)后或預(yù)測意義的分子亞型。然而，由于膠質(zhì)瘤進(jìn)展的普遍問題，預(yù)后仍然不佳。
  
  膠質(zhì)瘤進(jìn)展受遺傳和非遺傳因素的相互作用控制。在遺傳因素中，MAPK/PI3K信號(hào)通路失調(diào)、EGFR擴(kuò)增和TGF-β/NF-κB激活已被證明參與膠質(zhì)瘤進(jìn)展和腫瘤異質(zhì)性。哈維·拉特肉瘤病毒癌基因同源物（HRas）是RAS蛋白家族的成員，在膠質(zhì)母細(xì)胞瘤（GBM）中高度激活。HRasV12突變與腫瘤蛋白p53基因（TP53）突變或其他基因突變的組合可誘導(dǎo)高度異質(zhì)性腦腫瘤；然而，其潛在機(jī)制尚不清楚。
  
  在表觀遺傳調(diào)控因子中，組蛋白閱讀器是一類具有結(jié)構(gòu)域的蛋白質(zhì)，它們能夠“閱讀”組蛋白修飾并選擇性地與特定的組蛋白翻譯后修飾（PTMs）結(jié)合。TRIM24，又稱TIFα，是TRIM家族的成員，通過組合式植物同源結(jié)構(gòu)域（PHD）和溴結(jié)構(gòu)域（BRD）結(jié)合特定的組蛋白PTM標(biāo)志（H3K4me0/H3K23ac）。TRIM24已被證明在乳腺癌、前列腺癌和胃癌等多種人類癌癥中異常表達(dá)和激活。此外，TRIM24還被發(fā)現(xiàn)在表皮生長因子受體（EGFR）驅(qū)動(dòng)的膠質(zhì)母細(xì)胞瘤（GBM）腫瘤發(fā)生中作為STAT3的轉(zhuǎn)錄共激活因子發(fā)揮作用，不僅通過激活Sox2表達(dá)促進(jìn)膠質(zhì)瘤干細(xì)胞（GSCs）的自我更新能力和侵襲性生長，而且還作為p53的泛素連接酶（E3 ubiquitin ligase）靶標(biāo)導(dǎo)致其降解，并且是巨噬細(xì)胞極化的必需因子。條件性過表達(dá)TRIM24在小鼠乳腺上皮細(xì)胞中可誘導(dǎo)自發(fā)性發(fā)生乳腺間葉化癌。然而，TRIM24在膠質(zhì)瘤進(jìn)展和異質(zhì)性中的作用需要進(jìn)一步研究。
  
  研究進(jìn)展
  
  為了篩選可能作為膠質(zhì)瘤進(jìn)展的表觀遺傳調(diào)節(jié)因子的TRIM蛋白，研究人員過表達(dá)了一組TRIM家族蛋白。經(jīng)過藥物篩選后，只有TRIM24過表達(dá)的NHA/HRasV12細(xì)胞的形態(tài)發(fā)生了變化，表現(xiàn)為更像上皮樣的細(xì)胞。研究人員用鬼筆環(huán)肽對細(xì)胞骨架進(jìn)行染色進(jìn)一步顯示，細(xì)胞突起消失，而細(xì)胞體變成了扁平且不規(guī)則的多邊形形狀。分裂后，NHA/HRasV12/TRIM24細(xì)胞傾向于聚集在一起而不是分散，而TRIM24的異位表達(dá)促進(jìn)了細(xì)胞增殖。為了研究TRIM24過表達(dá)是否能特異性地誘導(dǎo)NHA/HRasV12細(xì)胞發(fā)生轉(zhuǎn)化，研究人員對NHAs細(xì)胞進(jìn)行了TRIM24過表達(dá)處理，但未觀察到明顯的細(xì)胞形態(tài)變化。
  
  為了進(jìn)一步研究在體內(nèi)是否存在異位 TRIM24表達(dá)能夠驅(qū)動(dòng)AA細(xì)胞向Ep-GBM樣轉(zhuǎn)化，研究人員采用立體定向注射法將NHA/HRasV12/TRIM24或NHA/HRasV12/EV對照細(xì)胞注射到小鼠腦中。研究人員進(jìn)一步利用免疫組織化學(xué)（IHC）分析比較了兩例臨床Ep-GBM和十例臨床非Ep-GBM樣本中的TRIM24表達(dá)水平。如圖1L-N所示，Ep-GBM腫瘤的TRIM24表達(dá)顯著高于非Ep-GBM腫瘤。綜上所述，數(shù)據(jù)表明，表觀遺傳調(diào)節(jié)因子TRIM24可以作為Ep-GBM樣腫瘤轉(zhuǎn)化的驅(qū)動(dòng)因子和膠質(zhì)瘤進(jìn)展的調(diào)節(jié)因子。
  
  圖1：TRIM24的異位表達(dá)驅(qū)動(dòng)HRasV12間變性星形細(xì)胞瘤的ep - gbm樣轉(zhuǎn)化
  
  研究結(jié)論
  
  總之，這項(xiàng)研究揭示了表觀遺傳因子TRIM24在膠質(zhì)瘤進(jìn)展和Ep-GBM樣轉(zhuǎn)化中的新作用。該研究還揭示了TRIM24通過HRasV12激活的PHAX和Ku依賴的DNA-PKcs與snoRNA結(jié)合的新功能。在這里描述的細(xì)胞和小鼠模型將有助于進(jìn)一步研究Ep-GBM的病理生理學(xué)和治療效果。這項(xiàng)研究的結(jié)果可能為更好地理解GBM異質(zhì)性和Ep-GBM進(jìn)展提供新的見解，從而推進(jìn)臨床治療策略的發(fā)展。
  
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