武漢大學(xué)唐其柱團隊揭示司美格魯肽有益心臟健康的機制
司美格魯肽（Semaglutide）是一種胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）受體激動劑，由于其對能量代謝的影響，已獲批作為降糖藥和減肥藥上市。在心力衰竭（HF）中，由于線粒體功能改變和糖酵解增加，導(dǎo)致能量產(chǎn)生受損。司美格魯肽在臨床試驗中顯示出心血管益處，但司美格魯肽對壓力超負荷下心肌細胞代謝的影響尚不清楚。
近日，武漢大學(xué)人民醫(yī)院唐其柱團隊在 Nature Communications 期刊發(fā)表了題為：Semaglutide ameliorates cardiac remodeling in male mice by optimizing energy substrate utilization through the Creb5/NR4a1 axis 的研究論文。
該研究發(fā)現(xiàn)，司美格魯肽能夠改善壓力超負荷誘導(dǎo)的心力衰竭小鼠模型中的心臟功能，并減少心臟肥大和纖維化，揭示了司美格魯肽通過Creb5/NR4a1軸優(yōu)化能量底物利用改善雄性小鼠心臟重塑的作用機制，表明了司美格魯肽可能是一種調(diào)節(jié)能量代謝以改善心臟重塑的治療性藥物。
慢性壓力（包括高血壓等疾?。┛蓪?dǎo)致不良心臟重構(gòu)和隨后的心力衰竭（HF），而心力衰竭是一種死亡率和發(fā)病率均較高的疾病。能量代謝的靈活性使健康的心臟能夠根據(jù)循環(huán)底物濃度和氧可利用性的波動來調(diào)整其代謝底物的利用，從而確保持續(xù)產(chǎn)生ATP。不幸的是，在心力衰竭發(fā)生時，心臟失去了代謝靈活性，并經(jīng)歷了心肌代謝重塑。雖然心臟能量主要由線粒體的氧化磷酸化產(chǎn)生，糖酵解則約占總能量產(chǎn)生的5%。
在健康個體中，心臟大約60-90%的能量來自脂肪酸氧化。在心力衰竭中，氧氣供應(yīng)不足導(dǎo)致心臟攝取和利用葡萄糖作為更有效的能量底物。然而，線粒體結(jié)構(gòu)和功能的缺陷導(dǎo)致葡萄糖攝取增加但不完全氧化，從而誘導(dǎo)糖酵解。此外，在心力衰竭病例中，丙酮酸轉(zhuǎn)運和代謝進入三羧酸循環(huán)減少。研究表明，心力衰竭患者心臟能量代謝由脂肪酸氧化向糖酵解、葡萄糖氧化轉(zhuǎn)變，導(dǎo)致ATP生成能力下降，心臟能量供應(yīng)不足。因此，主要通過減輕線粒體缺陷來解決心肌能量供應(yīng)不足對心力衰竭治療至關(guān)重要。
臨床前研究顯示，促進葡萄糖氧化的化合物，例如二氯乙酸（DCA），可以抑制丙酮酸脫氫酶復(fù)合物（PDC）激酶。這種抑制會刺激PDC活性，增強葡萄糖氧化和線粒體呼吸作用，從而減輕心力衰竭動物模型中的心臟肥大。不幸的是，DCA的毒性效應(yīng)限制了其臨床應(yīng)用和進一步發(fā)展。另一種化合物Elamipretide，似乎通過增強線粒體功能來影響代謝，但臨床前研究表明，它在心力衰竭情況下無法增強心臟功能。因此，識別能夠增強線粒體功能和葡萄糖氧化以解決心力衰竭能量不足的藥物是一個重大挑戰(zhàn)。
相比之下，已作為降糖藥和減肥藥上市的司美格魯肽（Semaglutide）在臨床試驗中顯示出心血管益處，尤其是在射血分數(shù)保留的肥胖心力衰竭患者中。然而，關(guān)于司美格魯肽對心力衰竭的機制效應(yīng)的研究仍然很少，該研究旨在探討司美格魯肽對心臟重塑的影響，從而揭示司美格魯肽在治療病理性心臟重塑和心力衰竭方面的潛力。
在這項新研究中，研究團隊發(fā)現(xiàn)，司美格魯肽治療能夠有效抑制雄性小鼠由壓力超負荷引起的病理性肥大和心臟功能障礙，這種由主動脈弓縮窄（TAC）引起的慢性心力衰竭伴有顯著的線粒體損傷的狀況。這種損傷表現(xiàn)為線粒體數(shù)量減少、腫脹、碎片化以及線粒體內(nèi)膜嵴的惡化。這些小鼠的代謝情況傾向于增加糖酵解，顯著降低脂肪酸氧化磷酸化，而司美格魯肽治療減少了線粒體功能和結(jié)構(gòu)異常。相應(yīng)地，司美格魯肽促進了丙酮酸進入線粒體，促進了葡萄糖的完全氧化，并在一定程度上增加了脂肪酸的氧化能力。
司美格魯肽治療逆轉(zhuǎn)了主動脈弓縮窄（TAC）導(dǎo)致的心臟肥大、纖維化和功能障礙
NR4a1是核受體超家族成員，在代謝、自噬、炎癥和線粒體生成的控制中發(fā)揮著重要作用。代謝組學(xué)研究揭示，司美格魯肽通過促進丙酮酸進入三羧酸循環(huán)和增加脂肪酸氧化，減少線粒體損傷、脂質(zhì)積累和ATP缺乏。轉(zhuǎn)錄組學(xué)分析顯示，司美格魯肽通過PI3K/AKT通路中的Creb5/NR4a1信號軸調(diào)節(jié)心肌能量代謝，降低NR4a1表達及其向線粒體的轉(zhuǎn)位。敲除NR4a1緩解了心臟的線粒體功能障礙和異常葡萄糖及脂質(zhì)代謝。
這些研究結(jié)果強調(diào)了司美格魯肽在調(diào)節(jié)糖脂代謝以減輕心臟重塑方面的重要作用，表明了司美格魯肽可能是一種調(diào)節(jié)能量代謝以改善心臟重塑的治療性藥物。
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