靶向P53通路，加科思又一抗腫瘤新藥獲批臨床
中國國家藥監(jiān)局藥品審評中心（CDE）官網(wǎng)近日公示，加科思又一款1類新藥獲得臨床試驗?zāi)驹S可：JAB-30355片獲批臨床，擬開發(fā)用于攜帶TP53 Y220C突變的晚期實體瘤。根據(jù)加科思公開資料，這是一款高活性口服p53 Y220C激活劑，該產(chǎn)品目前正在美國進(jìn)行針對晚期實體瘤患者的1/2a期臨床研究。
截圖來源：CDE官網(wǎng)
P53是人類癌癥中常發(fā)生突變的單一基因，約50%的癌癥患者都存在P53基因突變。作為轉(zhuǎn)錄因子，p53蛋白可以調(diào)控眾多下游信號通路，通過促進(jìn)細(xì)胞周期停滯、細(xì)胞凋亡和細(xì)胞衰老發(fā)揮腫瘤抑制作用。p53 Y220C突變是一種發(fā)生在p53的DNA結(jié)合域的常見突變，攜帶這一突變的p53難以維持穩(wěn)定的DNA結(jié)合域構(gòu)象，無法完成應(yīng)有的DNA調(diào)控功能。
JAB-30355正是加科思自主研發(fā)的一種用于治療攜帶P53 Y220C突變的局部晚期或轉(zhuǎn)移性實體瘤患者的口服生物活性小分子激活劑。今年4月，JAB-30355的臨床前數(shù)據(jù)于2024年美國癌癥研究協(xié)會（AACR）年會上以摘要形式公布。在研究中，該產(chǎn)品表現(xiàn)出劑量依賴性抗腫瘤活性，在卵巢癌、胰腺癌、胃癌和小細(xì)胞肺癌的多個CDX和PDX模型中誘導(dǎo)腫瘤生長停滯或消退，總體具有良好的耐受性。
值得一提的是，與通常的小分子抑制劑不同，靶向p53的小分子藥物需要恢復(fù)p53失去的功能而不是抑制p53的正常功能。此外，p53蛋白的表面光滑，沒有合適的口袋能夠與化合物結(jié)合，因此研發(fā)針對p53的藥物頗具難度。根據(jù)加科思官網(wǎng)介紹，該公司依托于獨有的誘導(dǎo)變構(gòu)藥物發(fā)現(xiàn)平臺，聚焦于具有重大臨床價值的難成藥靶點，旨在系統(tǒng)性地闡明蛋白變構(gòu)機(jī)制，發(fā)現(xiàn)可誘導(dǎo)變構(gòu)的分子結(jié)合位點，發(fā)現(xiàn)與設(shè)計新型變構(gòu)分子，從而“攻克”難成藥靶點。
除了靶向p53的小分子新藥，加科思在研管線中還有其它靶向傳統(tǒng)被認(rèn)為“不可成藥”靶點的新藥正在研發(fā)中，包括了KRAS G12C變構(gòu)抑制劑、SHP2選擇性變構(gòu)抑制劑、KRASmulti抑制劑、小分子KRAS G12D抑制劑等等。
以下整理加科思研發(fā)管線：
據(jù)加科思官網(wǎng)介紹，該公司目前的產(chǎn)品管線策略為圍繞靶向療法及腫瘤免疫兩大方向六大信號通路布局，包括了KRAS信號通路、MYC信號通路、腫瘤代謝通路、P53信號通路、RB信號通路、腫瘤免疫通路。在靶向療法領(lǐng)域，加科思已有處于不同階段的超10款產(chǎn)品在研，其中戈來雷塞已于今年5月在中國遞交上市申請，并被CDE納入優(yōu)先審評；在腫瘤免疫領(lǐng)域，加科思在研產(chǎn)品則包括了兩款免疫刺激性抗體偶聯(lián)藥物（iADC），以及PARP7抑制劑、CD73人源化單克隆抗體等。
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