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  中國(guó)藥科大學(xué)等合作發(fā)現(xiàn)癌癥免疫治療新型策略
  
  2024-06-12 來源：轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)網(wǎng)
  
  6月2日，中國(guó)藥科大學(xué)楊勇、李嫻靜和復(fù)旦大學(xué)葉丹共同通訊在期刊《Cell Reports》上在線發(fā)表題為“Blockage of L2HGDH-mediated S-2HG catabolism orchestrates macrophage polarization to elicit antitumor immunity”的研究論文，研究發(fā)現(xiàn)揭示了S-2HG作為免疫代謝物的作用，為重編程TAM和提高現(xiàn)有ICB療法的療效提供了潛在的策略。
  
  研究背景
  
  免疫療法，特別是免疫檢查點(diǎn)阻斷(ICB)療法，在治療惡性腫瘤方面取得了顯著的臨床成功。ICB療法通過阻斷免疫抑制受體(如PD-1和CTLA4)或配體(如PD-L1)發(fā)揮作用，從而調(diào)動(dòng)抗腫瘤細(xì)胞毒性T細(xì)胞免疫。然而，目前的ICB療法僅對(duì)一定比例的患者有效，限制了其廣泛的療效。最近，現(xiàn)有證據(jù)表明，腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞(TAM)介導(dǎo)的免疫抑制的高度浸潤(rùn)極大地限制了ICB治療的有效性。在許多腫瘤類型中，TAM的豐度與細(xì)胞毒性T細(xì)胞活性受損和不良臨床結(jié)果相關(guān)。然而，在某些情況下，HLA-DR和CD86表達(dá)水平升高的CD169+巨噬細(xì)胞的存在與T細(xì)胞和有利的結(jié)果相關(guān)。現(xiàn)在很明顯，TAM表現(xiàn)出連續(xù)的表型，從免疫刺激到免疫抑制。因此，確定控制巨噬細(xì)胞活化的關(guān)鍵因素可以加快癌癥免疫治療的進(jìn)展。
  
  越來越多證據(jù)表明，代謝途徑正在成為巨噬細(xì)胞活化的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子。然而，TAM的代謝特征仍未完全表征，并且尚未實(shí)現(xiàn)代謝重新布線。為了深入了解代謝如何引導(dǎo)TAM狀態(tài)，研究人員對(duì)代謝途徑中分選的腫瘤浸潤(rùn)髓系細(xì)胞和外周血單核細(xì)胞之間的轉(zhuǎn)錄譜進(jìn)行了比較分析。引人注目的是，研究人員觀察到L-2-羥基戊二酸脫氫酶(L2HGDH)的高表達(dá)水平，這是一種代謝酶，用于對(duì)抗乳酸脫氫酶和蘋果酸脫氫酶生成的S-2-羥基戊二酸(S-2HG，也稱為L(zhǎng)-2HG)在缺氧和酸性條件下對(duì)α-酮戊二酸(α-KG)的脫靶效應(yīng)，在TAM中。手性代謝物2-HG已在其R-對(duì)映異構(gòu)體(R-2HG，也稱為D-2HG)中進(jìn)行了廣泛研究，該對(duì)映異構(gòu)體在異檸檬酸脫氫酶(IDH)突變的腫瘤中表現(xiàn)出高積累，可作為腫瘤代謝物。最近，人們?cè)絹碓疥P(guān)注腫瘤細(xì)胞的非自主作用。然而，對(duì)S-2HG的免疫功能以及L2HGDH介導(dǎo)的S-2HG分解代謝的潛在作用的關(guān)注仍然有限。
  
  研究發(fā)現(xiàn)
  
  在研究中，研究人員研究了TAM的代謝特征，并將S-2-羥基戊二酸（S-2HG）鑒定為一種潛在的免疫代謝物，可將巨噬細(xì)胞塑造成抗腫瘤表型。L-2-羥基戊二酸脫氫酶（L2HGDH）介導(dǎo)的巨噬細(xì)胞中S-2HG分解代謝的阻斷促進(jìn)腫瘤消退。機(jī)制上，基于其與α-酮戊二酸（α-KG）的結(jié)構(gòu)相似性，S-2HG有可能阻斷2-氧戊二酸依賴性雙加氧酶（2-OGDDs）的酶活性，從而重塑染色質(zhì)的可及性。此外，S-2HG處理的巨噬細(xì)胞增強(qiáng)了CD8+ T細(xì)胞介導(dǎo)的抗腫瘤活性和對(duì)抗PD-1治療的敏感性?？傮w而言，研究揭示了阻斷L2HGDH介導(dǎo)的S-2HG分解代謝在協(xié)調(diào)巨噬細(xì)胞抗腫瘤極化中的作用，并進(jìn)一步提供了S-2HG重極化巨噬細(xì)胞以克服對(duì)抗PD-1治療耐藥性的潛力。
  
  研究結(jié)論
  
  綜上所述，研究發(fā)現(xiàn)揭示了S-2HG作為免疫代謝物的作用，為重編程TAM和提高現(xiàn)有ICB療法的療效提供了潛在的策略。
  
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