Cell：STING通路誘導神經元鐵死亡，可作為多發(fā)性硬化癥治療靶點
炎癥與神經退行性病變之間的復雜相互作用在多發(fā)性硬化癥（Multiple Sclerosis，MS）中得到了充分體現(xiàn)，這也是中樞神經系統(tǒng)（CNS）中最常見的自身免疫病。在多發(fā)性硬化癥病程中，持續(xù)的炎癥不斷挑戰(zhàn)神經元，導致神經退行性病變和神經功能障礙的惡化。
雖然免疫抑制藥物在調節(jié)多發(fā)性硬化癥中侵入中樞神經系統(tǒng)的免疫細胞方面有效，但它們無法干預進展性神經退行性病變。因此，迫切需要通過直接作用于神經元的神經保護療法來阻止多發(fā)性硬化癥和其他神經退行性疾病的炎癥誘導的神經退行性病變。
2024年6月德國漢堡-埃彭多夫大學醫(yī)學中心的研究人員在國際頂尖學術期刊 Cell 上發(fā)表了題為：STING orchestrates the neuronal inflammatory stress response in multiple sclerosis 的研究論文。
該研究發(fā)現(xiàn)，STING僅在炎癥條件下在人類和小鼠神經元中表達，神經元STING激活導致自噬性GPX4降解和神經元的鐵死亡，而靶向神經元STING可防止炎癥引起的神經退行性病變。
該研究表明，STING是神經炎癥應激反應（NISR）的核心調控因子，它將炎癥與谷氨酸信號通路整合起來，導致神經元的鐵死亡，而靶向神經元STING可防止炎癥引起的多發(fā)性硬化癥的神經退行性病變。
對多發(fā)性硬化癥的研究已經闡明了侵入性免疫細胞和中樞神經系統(tǒng)中的膠質細胞（特別是小膠質細胞和星形膠質細胞）在引發(fā)慢性神經炎癥中所發(fā)揮的重要作用。相反，神經元通常被認為是這些神經炎癥挑戰(zhàn)的被動靶點，主要是由于它們對免疫相關基因的低表達以及對炎癥刺激的有限形態(tài)變化和增殖能力。然而，越來越多的研究表明，神經元在感知到一系列細胞因子或應激因子后啟動神經炎癥應激反應（NISR），從而積極參與炎癥過程的觀點。盡管中樞神經系統(tǒng)炎癥期間的NISR組成尚未完全闡明，但它很可能決定神經元的命運。
實際上，神經元不僅被動地對細胞因子作出反應以維持穩(wěn)態(tài)和指導發(fā)育，它們還具有主動調節(jié)免疫應答的能力。中樞神經系統(tǒng)炎癥中神經元的主動參與可以通過神經元對干擾素-γ（IFNγ）的反應來闡明。在多發(fā)性硬化癥和其他神經退行性疾病中，IFNγ是中樞神經系統(tǒng)中高度豐富的細胞因子。IFNγ與神經元上的Ⅱ型干擾素受體結合，誘導信號轉導和STAT1的表達和磷酸化，隨后誘導干擾素反應基因（IRG）的表達。
在嗜神經病毒感染的小鼠模型中，神經元Ⅱ型干擾素反應決定性地通過CCL2的分泌和隨后的吞噬細胞招募來調節(jié)突觸切割。此外，IFNγ調節(jié)外周神經系統(tǒng)中的谷氨酸依賴性鈣電流，表明細胞因子信號可改變神經元離子穩(wěn)態(tài)。
盡管很可能是IFNγ在建立神經炎癥應激反應（NISR）方面發(fā)揮關鍵作用，但尚不清楚IFNγ信號如何與其他應激源整合。此外，在不同暴露時間下，非經典INFγ信號通路也被激活。然而，它們對神經炎癥反應的貢獻及其在炎癥誘導的神經退行性病變中的潛在作用尚未被研究。
除了細胞因子外，神經炎癥期間的神經元穩(wěn)態(tài)還受到神經元離子失衡的挑戰(zhàn)。其主要貢獻者是過量的細胞外谷氨酸，其來源包括來自死亡細胞的谷氨酸釋放、免疫細胞的活性谷氨酸分泌以及神經膠質細胞（尤其是星形膠質細胞）的谷氨酸代謝障礙。過量的細胞外谷氨酸會導致興奮性毒性，這是由離子型谷氨酸受體激活后細胞內鈣離子積累引起的，但也可能來自細胞內儲存的鈣釋放，這擾亂了神經元鈣平衡，而鈣平衡是神經元完整性、突觸功能和生存的關鍵決定因素。
與神經元不同，免疫細胞等非興奮性細胞主要依賴于鈣池調控鈣內流（store-operated calcium entry，SOCE）。這一過程始于內質網（ER）的鈣離子釋放，促使內質網跨膜鈣離子感應蛋白（STIM1和STIM2）轉移到內質網與細胞膜之間的接觸點。在那里，它們與鈣離子釋放激活鈣離子（CRAC）通道（例如ORAI1）聚集在一起。這使得鈣離子從細胞外空間流入細胞內，并隨后補充內質網儲存的鈣離子。有趣的是，最近的研究發(fā)現(xiàn)，內質網鈣離子釋放也是神經炎癥期間谷氨酸興奮性細胞死亡的關鍵貢獻者。然而，盡管內質網鈣離子耗竭（ERCa2+D）會加劇谷氨酸誘導的神經元鈣離子積累，但其與炎癥信號通路的相互作用以及STIM遷移對中樞神經系統(tǒng)炎癥期間神經元命運的影響仍不清楚。
鑒于神經炎癥應激反應（NISR）的組成尚不明確，它是由多種炎癥信號分子（例如細胞因子和谷氨酸）誘導產生的，該研究嘗試定義其功能開關，以整合這些信號分子并決定神經元的命運。該研究發(fā)現(xiàn)，在神經元中，干擾素基因刺激因子（STING）是一個可靶向的主調節(jié)因子，它在炎癥和離子失衡的交叉點起作用，是驅動炎癥誘導的神經退行性病變的關鍵因素。
具體來說，該研究通過解析神經炎癥應激反應（NISR），發(fā)現(xiàn)多發(fā)性硬化癥（MS）及其小鼠模型中的神經元會誘導干擾素刺激基因（STING），然而，激活神經元STING需要將其從STIM1上解離下來，這一過程由谷氨酸興奮毒性觸發(fā)。這種解離引發(fā)了非經典STING信號通路，導致谷胱甘肽過氧化物酶4（GPX4）的自噬降解，這對神經元的氧化穩(wěn)態(tài)至關重要，并引發(fā)鐵死亡（ferroptosis）。靶向神經元STING的基因和藥物干預可以保護免受炎癥誘導的神經退行性病變。
總的來說，該研究將STING定位為有害的神經炎癥應激反應（NISR）的核心調控因子，將炎癥與谷氨酸信號整合起來導致神經細胞鐵死亡，并將其作為多發(fā)性硬化癥的神經退行性病變的有潛力的新靶點。
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