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  新視角！浙江大學(xué)發(fā)文：發(fā)現(xiàn)肝癌治療潛在藥物靶點
  
  2024-06-21 來源：轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)網(wǎng)
  
  6月11日，浙江大學(xué)研究團隊在期刊《Nature Communications》上發(fā)表了題為“The RNF214-TEAD-YAP signaling axis promotes hepatocellular carcinoma progression via TEAD ubiquitylation”的研究論文，研究數(shù)據(jù)揭示了RNF214是Hippo信號通路中的關(guān)鍵組分，并形成了RNF214-TEAD-YAP的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)軸，這表明RNF214是肝癌的致癌基因，可能是肝癌治療的潛在藥物靶點。
  
  研究背景
  
  泛素是一種可以與蛋白質(zhì)底物共價結(jié)合的小型信號蛋白。這一過程被稱為泛素化或泛素化修飾，是真核生物中主要的蛋白質(zhì)翻譯后修飾之一。泛素化反應(yīng)依次由泛素激活酶（E1）、泛素共價連接酶（E2）和泛素連接酶（E3）催化。到目前為止，已在人類中檢測到至少43948個泛素化位點，涉及14692種泛素化蛋白質(zhì)，這表明泛素化與復(fù)雜的生物學(xué)過程有關(guān)。
  
  泛素化是一個非常特異的過程，底物特異性主要由泛素連接酶決定。人類基因組編碼超過600種泛素連接酶，它們含有RING指或HECT結(jié)構(gòu)域。這些酶可以對許多人類蛋白質(zhì)進行泛素化修飾，其中包括各種信號通路的組分。
  
  研究進展
  
  研究人員采用免疫組織化學(xué)（IHC）方法比較了浙江省人民醫(yī)院176對肝癌組織樣本和癌旁組織樣本中RNF214的表達水平，發(fā)現(xiàn)在92對樣本中，RNF214在腫瘤組織中過表達，占52.3%，這意味著超過一半的肝癌患者的腫瘤組織中RNF214蛋白水平上調(diào)。同時，研究人員根據(jù)IHC結(jié)果分析了275例肝癌患者中RNF214表達水平與不同分化程度之間的相關(guān)性，發(fā)現(xiàn)超過一半的中等或低分化程度的病例（IHC評分≥6）顯示RNF214高表達（R值為0.26），這表明RNF214可能參與了肝癌的惡性進程?；赗NF214表達與Edmonson-Steiner分級（肝癌另一個重要的預(yù)后指標(biāo)）之間的相關(guān)性也獲得了類似的結(jié)果。在這種情況下，III級和IV級的患者中分別有79.6%和43.3%的患者RNF214表達水平較高（IHC評分≥6）。此外，研究人員觀察到RNF214蛋白水平與真正的肝癌生物標(biāo)志物甲胎蛋白（AFP）的血清表達水平密切相關(guān)。為了進一步鞏固臨床分析，研究人員采用蛋白質(zhì)印跡法對HCC細(xì)胞系中的RNF214表達情況進行了測量，并注意到在考察的7種HCC細(xì)胞系中，RNF214蛋白水平均高于正常肝細(xì)胞系HL7702。
  
  然后，研究人員研究了RNF214與肝癌樣本中Hippo信號通路調(diào)控的基因表達之間的相關(guān)性。通過TCGA隊列的斯皮爾曼等級相關(guān)分析，研究人員觀察到RNF214與YAP/TAZ-TEAD靶基因（如AMOTL2、CTGF、CYR61、ANKRD1、AXL、BCL2、CCND1和CDH2）呈正相關(guān)。此外，RNF214的表達與YAP和TAZ的表達以及TEAD1至TEAD4的表達呈正相關(guān)。
  
  總之，這些數(shù)據(jù)表明RNF214可能是一個關(guān)鍵的致癌基因，與增強YAP/TAZ-TEAD轉(zhuǎn)錄活性有關(guān)，從而促進HCC腫瘤的發(fā)生。
  
  RNF214 的過度表達與 HCC 的預(yù)后不良相關(guān)
  
  研究結(jié)論
  
  Hippo通路與腫瘤的發(fā)生有關(guān)，MST1/2和LATS1/2激酶是腫瘤抑制基因，而YAP/TAZ和TEADs是癌基因。YAP和TEADs已被認(rèn)為是腫瘤治療中有前景的治療靶點。事實上，作為抗癌藥物，干擾TEADs和YAP之間相互作用的小分子抑制劑正在開發(fā)中。通過結(jié)合臨床數(shù)據(jù)和生物分析，研究人員證明了RNF214是HCC的癌基因，也是YAP-TEAD轉(zhuǎn)錄復(fù)合物的重要調(diào)節(jié)因子。因此，將RNF214添加到Y(jié)AP-TEAD軸上，可以為開發(fā)獨特的抗癌工具提供有希望的視角，通過管理TEAD和YAP/TAZ復(fù)合物的轉(zhuǎn)錄活性，特別是通過殺死HCC細(xì)胞來實現(xiàn)。
  
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