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  安徽醫(yī)科大學合作發(fā)文：揭示非小細胞肺癌治療新靶點
  
  2024-06-25 來源：轉化醫(yī)學網(wǎng)
  
  6月20日，安徽醫(yī)科大學研究人員與芬蘭赫爾辛基大學研究人員合作共同在期刊《Cell Death&Disease》上發(fā)表了題為研究論文，題為“LAPTM4B counteracts ferroptosis via suppressing the ubiquitin-proteasome degradation of SLC7A11 in non-small cell lung cancer”。本研究揭示了LAPTM4B調控的代謝景觀。研究人員證明，LAPTM4B通過抑制由NEDD4L/ZRANB1介導的蛋白酶體降解來對抗鐵死亡。這一信號通路促進NSCLC和其他癌癥的進展，使其成為開發(fā)癌癥療法的有前途的靶點。
  
  研究背景
  
  非小細胞肺癌（NSCLC）是一種常見的癌癥，并且是全球癌癥相關死亡的主要原因之一。盡管有多種治療選擇，但患者的生存率仍然很低。紊亂的代謝已被確定為癌癥的中心特征之一，并已成為治療的潛在靶點。在細胞內，溶酶體是關鍵的代謝中心，它們作為信號轉導的組織中心，調節(jié)細胞營養(yǎng)感應、各種代謝過程和代謝適應。溶酶體膜蛋白在溶酶體介導的信號傳導中起著核心作用。溶酶體協(xié)調的信號通路缺陷也參與了包括癌癥在內的多種疾病的發(fā)展。然而，關于溶酶體介導的細胞代謝如何促進NSCLC的發(fā)展的知識仍然有限。
  
  研究進展
  
  由于LAPTM4B在體外和體內調節(jié)鐵死亡的功能，研究人員繼續(xù)研究這些發(fā)現(xiàn)的臨床意義。首先，研究人員分析了公開可用的數(shù)據(jù)庫TCGA和GTEx，以評估在腫瘤樣本中與相鄰正常組織相比LAPTM4B和SLC7A11的相關性。腫瘤樣本中LAPTM4B和SLC7A11的轉錄表達水平較高。另外，研究人員使用Kaplan-Meier法計算NSCLC患者的總生存期。結果表明，與低表達LAPTM4B和SLC7A11（LAPTM4Blow/SLC7A11low）的患者相比，高表達LAPTM4B和SLC7A11（LAPTM4Bhigh/SLC7A11high）的NSCLC患者生存情況較差。
  
  為了進一步驗證這些發(fā)現(xiàn)，研究人員進行了免疫組織化學（IHC）檢測，評估12對NSCLC組織和相鄰正常組織中LAPTM4B和SLC7A11的表達情況。展示了不同表達水平的LAPTM4B和SLC7A11的代表性圖像。這些表達模式和相關性通過使用冷凍患者樣本的蛋白質印跡進一步得到確認。為了評估鐵死亡的水平，研究人員測量了MDA的含量，數(shù)據(jù)表明，表達LAPTM4B或SLC7A11較低的患者腫瘤樣本具有更高的MDA水平。這些發(fā)現(xiàn)表明，LAPTM4B 和 SLC7A11 在調節(jié) NSCLC 患者的鐵死亡過程中協(xié)同發(fā)揮作用，進而影響 NSCLC 的進展和患者的生存概率。
  
  LAPTM4B通過對鐵死亡的調控作用成為NSCLC潛在的治療靶點
  
  研究結論
  
  總之，研究人員已經(jīng)證實LAPTM4B能夠抑制鐵死亡并保護細胞免受鐵死亡誘導的損傷，這為LAPTM4B的致癌作用提供了新的見解。機制上，研究人員發(fā)現(xiàn)LAPTM4B通過抑制NEDD4L/ZRANB1介導的泛素化和蛋白酶降解，增加了SLC7A11蛋白的水平。另外，在動物實驗、NSCLC患者樣本以及癌癥數(shù)據(jù)庫中的數(shù)據(jù)進一步支持了LAPTM4B的抗鐵死亡功能及其潛在的臨床意義，強調了LAPTM4B的抗鐵死亡作用可能促進NSCLC進展并降低患者的生存概率。研究人員將這一發(fā)現(xiàn)擴展到其他癌癥中，這些發(fā)現(xiàn)可作為未來癌癥靶向治療開發(fā)的一個理論依據(jù)。
  
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