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  江蘇大學(xué)合作發(fā)文：發(fā)現(xiàn)非小細(xì)胞肺癌治療新靶點
  
  2024-06-26 來源：轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)網(wǎng)
  
  近日，江蘇大學(xué)聯(lián)合南通大學(xué)研究人員在期刊《Molecular Cancer》上發(fā)表了研究論文，題為“Circ6834 suppresses non-small cell lung cancer progression by destabilizing ANHAK and regulating miR-873-5p/TXNIP axis”。本研究中，研究人員發(fā)現(xiàn)circ6834是一種腫瘤抑制性環(huán)狀RNA，通過與TGF-β/Smad信號通路形成負(fù)反饋調(diào)節(jié)環(huán)路來抑制NSCLC進(jìn)展，是NSCLC的一種新型治療靶點。
  
  研究背景
  
  肺癌是全球常見的癌癥，平均五年生存率僅為15-20%。非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）約占所有肺癌病例的85%，可以分為腺癌、鱗狀細(xì)胞癌和大細(xì)胞癌。盡管NSCLC的診斷和治療有所改善，但死亡率仍然很高。因此，更好地了解NSCLC的發(fā)病機制并識別新的生物標(biāo)志物和治療靶點對于NSCLC的治療至關(guān)重要。
  
  環(huán)狀RNA（circRNA）是一種具有閉合環(huán)狀結(jié)構(gòu)的非編碼RNA。circRNA通過作為miRNA海綿、轉(zhuǎn)錄和剪接調(diào)節(jié)劑、蛋白質(zhì)支架和翻譯調(diào)節(jié)劑來調(diào)節(jié)基因表達(dá)。已有研究表明，circRNA在包括癌癥在內(nèi)的許多疾病的病理過程中起著關(guān)鍵作用。越來越多的研究表明，circRNA在NSCLC的發(fā)展和進(jìn)展中發(fā)揮著重要作用。例如，circHMGB2在NSCLC中上調(diào)，通過與miR-181a-5p相互作用來調(diào)節(jié)CARM1的表達(dá)，從而促進(jìn)NSCLC細(xì)胞增殖和抗PD-1抵抗。研究表明，circSCAP通過調(diào)節(jié)SF3A3蛋白的泛素化和激活p53信號通路，在NSCLC中作為腫瘤抑制因子發(fā)揮作用。這些發(fā)現(xiàn)表明，circRNA是NSCLC的重要調(diào)節(jié)因子，可能是NSCLC的潛在診斷標(biāo)志物和治療靶點。
  
  研究進(jìn)展
  
  研究人員進(jìn)行了功能獲得型和功能缺失型研究，以確定circ6834在NSCLC進(jìn)展中的生物學(xué)作用。通過qRT-PCR驗證了circ6834過表達(dá)的效率。細(xì)胞生長曲線和克隆形成實驗的結(jié)果表明，circ6834過表達(dá)抑制了NSCLC細(xì)胞的增殖。研究人員觀察到，過表達(dá)circ6834的NSCLC細(xì)胞表現(xiàn)出更高的凋亡和更低的S期。隨后，在過表達(dá)circ6834的NSCLC細(xì)胞中，cyclin D1和Bcl-2的蛋白水平顯著降低。細(xì)胞侵襲實驗的結(jié)果表明，circ6834過表達(dá)抑制了NSCLC細(xì)胞的遷移和侵襲。此外，circ6834過表達(dá)促進(jìn)了NSCLC細(xì)胞的上皮表型獲得。circ6834過表達(dá)顯著上調(diào)了E-cadherin的表達(dá)，并降低了N-cadherin、Vimentin、Slug和Snail在NSCLC細(xì)胞中的表達(dá)。此外，研究人員評估了circ6834過表達(dá)對NSCLC細(xì)胞對化療藥物如順鉑(DDP)和奧沙利鉑(OXA)的敏感性的影響。正如預(yù)期的那樣，circ6834過表達(dá)顯著增強了NSCLC細(xì)胞對DDP或OXA治療的敏感性。研究還表明，與si-NC組相比，si-circ6834組中NSCLC細(xì)胞的增殖、遷移和侵襲能力顯著增強。
  
  研究人員然后分析了circ6834對NSCLC生長和轉(zhuǎn)移的體內(nèi)影響。小鼠異種移植瘤模型的結(jié)果顯示，circ6834過表達(dá)顯著抑制了腫瘤體積和腫瘤重量。通過Ki-67和TUNEL染色檢測證實，circ6834過表達(dá)組中腫瘤增殖細(xì)胞數(shù)量減少，凋亡細(xì)胞數(shù)量增加。為了在體內(nèi)探索circ6834在腫瘤轉(zhuǎn)移中的作用，研究人員通過尾靜脈注射建立了肺轉(zhuǎn)移模型。與對照組相比，circ6834過表達(dá)顯著抑制了NSCLC細(xì)胞的肺轉(zhuǎn)移。此外，免疫組織化學(xué)分析顯示，circ6834過表達(dá)組小鼠肺組織中EMT標(biāo)志物如N-cadherin和Vimentin的表達(dá)降低，而E-cadherin的表達(dá)增加?？傊@些結(jié)果表明，circ6834在體外和體內(nèi)均可有效抑制NSCLC的生長和轉(zhuǎn)移。
  
  Circ6834過表達(dá)在體外和體內(nèi)均可抑制非小細(xì)胞肺癌的生長和轉(zhuǎn)移
  
  研究結(jié)論
  
  綜上，研究人員發(fā)現(xiàn)circ6834在NSCLC中表達(dá)下調(diào)，并且circ6834過表達(dá)能夠抑制NSCLC的生長和轉(zhuǎn)移。circ6834表達(dá)可被TGF-β處理和QKI敲低所下調(diào)。同時，circ6834可抑制TGF-β誘導(dǎo)的Smad通路激活和上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT）。circ6834通過誘導(dǎo)TRIM25介導(dǎo)的AHNAK泛素化和降解來發(fā)揮這些作用，并作為miR-873-5p的海綿來上調(diào)TXINP表達(dá)。這些發(fā)現(xiàn)揭示了circ6834在NSCLC中作為腫瘤抑制因子的功能，并為NSCLC治療提供了潛在的靶點。
  
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