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  重慶醫(yī)科大學(xué)發(fā)文：揭示乳腺癌獲得性耐藥新機(jī)制
  
  2024-06-28 來(lái)源：轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)網(wǎng)
  
  6月24日，重慶醫(yī)科大學(xué)研究團(tuán)隊(duì)在期刊《Cell Death&Disease》上發(fā)表了研究論文，題為“SMAD4 depletion contributes to endocrine resistance by integrating ER and ERBB signaling in HR?+?HER2? breast cancer”。本研究中，研究人員揭示了內(nèi)分泌治療導(dǎo)致的SMAD4下調(diào)通過(guò)整合ER和ERBB信號(hào)通路從而引發(fā)獲得性耐藥的機(jī)制，并為內(nèi)分泌耐藥的HR+HER2-乳腺癌患者提供了一種合理的治療策略。
  
  研究背景
  
  全球范圍內(nèi)，乳腺癌是女性常見的惡性腫瘤。盡管在患者管理方面取得了進(jìn)展，但乳腺癌仍然是癌癥相關(guān)死亡的第二大原因。據(jù)估計(jì)，75%的乳腺癌是激素受體陽(yáng)性（HR+）。ER是一種由雌二醇（E2）激活的轉(zhuǎn)錄因子，可促進(jìn)HR+HER2-腫瘤的發(fā)生、進(jìn)展和轉(zhuǎn)移。因此，靶向ER通路的內(nèi)分泌療法，如他莫昔芬（TAM）和氟維司群（FVE），是治療早期和晚期乳腺癌的主要手段。盡管患者在接受內(nèi)分泌治療時(shí)會(huì)出現(xiàn)初始的治療響應(yīng)，但隨著時(shí)間的推移，超過(guò)一半的患者終會(huì)發(fā)展出對(duì)治療的耐藥。這代表了HR+HER2-乳腺癌治療面臨的重大臨床挑戰(zhàn)。因此，迫切需要研究其潛在的分子機(jī)制，并識(shí)別新的治療靶點(diǎn)以克服這一臨床挑戰(zhàn)。獲得性內(nèi)分泌耐藥的發(fā)生被歸因于ER和ERBB通路的異常激活。然而，這些通路是如何激活和協(xié)調(diào)以協(xié)同工作的，目前仍不清楚。了解其中的機(jī)制將有助于為患有獲得性內(nèi)分泌耐藥的患者開發(fā)預(yù)測(cè)、診斷和治療方案。
  
  SMAD4在轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子（TGF）超家族中作為一種共同的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)因子發(fā)揮作用。由于其高突變率，SMAD4在胰腺癌和結(jié)直腸癌中得到了廣泛的研究。少數(shù)侵襲性導(dǎo)管癌患者存在SMAD4的純合缺失。盡管SMAD4在乳腺癌中的突變率較低，但SMAD4的缺失與不良預(yù)后相關(guān)。在HR+HER2-乳腺癌細(xì)胞中，SMAD4已被證明作為ER的轉(zhuǎn)錄核心抑制因子，通過(guò)誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡來(lái)抑制腫瘤生長(zhǎng)。
  
  研究進(jìn)展
  
  為了評(píng)估SMAD4在獲得性內(nèi)分泌耐藥中的作用，研究人員進(jìn)行了功能獲得型和功能缺失型試驗(yàn)。在功能獲得型試驗(yàn)中，研究人員構(gòu)建了過(guò)表達(dá)SMAD4的MCF7和T47D乳腺癌細(xì)胞。用不同濃度的OHT處理后，CCK8試驗(yàn)表明，SMAD4過(guò)表達(dá)顯著降低了MCF7和T47D細(xì)胞的活力，且呈劑量依賴性。在功能缺失型試驗(yàn)中，研究人員選擇MCF7和T47D進(jìn)行穩(wěn)定的SMAD4敲低。用不同劑量的OHT處理后，SMAD4敲低的MCF7和T47D細(xì)胞的存活率高于對(duì)照細(xì)胞。研究人員進(jìn)一步利用MCF7和T47D細(xì)胞系開發(fā)了SMAD4基因敲除株。CCK8試驗(yàn)表明，SMAD4敲除的MCF7和T47D細(xì)胞的存活率顯著高于親本細(xì)胞?？寺⌒纬稍囼?yàn)也表明，SMAD4敲除的MCF7和T47D細(xì)胞對(duì)OHT具有抵抗力。此外，研究人員進(jìn)行了異種移植動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，以驗(yàn)證SMAD4在獲得性內(nèi)分泌耐藥發(fā)展中的作用。持續(xù)觀察6周后，SMAD4敲除組腫瘤體積和重量顯著增加，而對(duì)照組則顯著減少。綜合研究結(jié)果表明，SMAD4缺失與內(nèi)分泌耐藥密切相關(guān)。
  
  SMAD4表達(dá)下調(diào)導(dǎo)致內(nèi)分泌耐藥
  
  研究結(jié)論
  
  雖然之前的研究已經(jīng)報(bào)道了ER和ERBB通路在內(nèi)分泌耐藥中的作用，但本研究闡明了SMAD4在協(xié)調(diào)ER和ERBB信號(hào)通路中的作用，這為獲得性內(nèi)分泌耐藥的發(fā)展提供了一個(gè)新的視角，并表明對(duì)于獲得性內(nèi)分泌耐藥的乳腺癌患者來(lái)說(shuō)，同時(shí)抑制ER活性、ERBB信號(hào)通路和自噬過(guò)程可能是一種合理的治療策略。我們的目標(biāo)是將SMAD4作為一種預(yù)測(cè)、診斷和治療的分子標(biāo)志物，以促進(jìn)乳腺癌的精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)。
  
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