6月28日，北京大學(xué)聯(lián)合首都醫(yī)科大學(xué)研究人員在期刊《Signal Transduction and Targeted Therapy》上發(fā)表了題為“Clinical efficacy and identification of factors confer resistance to afatinib (tyrosine kinase inhibitor) in EGFR-overexpressing esophageal squamous cell carcinoma”的研究論文，研究人員發(fā)現(xiàn)高NTRK2表達(dá)通過MAPK/ERK通路導(dǎo)致阿法替尼耐藥，與EGFR表達(dá)水平無關(guān)。此外，阿法替尼與TrkB抑制劑聯(lián)合使用在阿法替尼耐藥模型中顯示出協(xié)同抑制作用。這些發(fā)現(xiàn)可能為闡明阿法替尼耐藥的分子機(jī)制提供新的見解，并表明阿法替尼是治療轉(zhuǎn)移性食管鱗狀細(xì)胞癌的重要治療策略。
研究背景
食管鱗狀細(xì)胞癌(ESCC)是全球常見的癌癥相關(guān)死亡原因之一。近幾十年來，轉(zhuǎn)移性ESCC患者的治療選擇有限，這些患者的5年生存率< 5%。與傳統(tǒng)化療聯(lián)合，免疫治療作為一線治療已顯示出良好的療效;然而，二線治療的選擇很少。因此，仍然迫切需要探索轉(zhuǎn)移性ESCC的候選治療策略。
表皮生長因子受體(EGFR)是ErbB受體酪氨酸激酶(RTKs)家族的一員。在與其配體結(jié)合后，EGFR經(jīng)歷一個(gè)同二聚化或異二聚化的過程，隨后是自磷酸化。這反過來又觸發(fā)一些下游效應(yīng)物，如絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)/細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶(ERK)和磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)/蛋白激酶B (AKT)信號(hào)級(jí)聯(lián)，它們?cè)谡{(diào)節(jié)細(xì)胞增殖和存活中起重要作用。EGFR過表達(dá)在50%-70%的ESCC患者中被觀察到，并且與腫瘤侵襲和較差的生存率相關(guān)，這為ESCC抗EGFR治療提供了依據(jù)。
研究進(jìn)展
為了確定低表達(dá)NTRK2如何賦予ESCC細(xì)胞對(duì)阿法替尼的敏感性，研究人員分析了細(xì)胞周期、凋亡和關(guān)鍵信號(hào)通路的改變情況。細(xì)胞周期分析顯示，阿法替尼在sh-Ctrl或sh-NTRK2 TE13細(xì)胞中未引起G0/G1期停滯，而在sh-NTRK2 TE1細(xì)胞中則有明顯的G0/G1期停滯。此外，研究人員研究了TE13和TE1細(xì)胞系的凋亡情況。在NTRK2被抑制的TE13和TE1細(xì)胞中，在10 nM和100 nM濃度下檢測(cè)到了廣泛的凋亡，而在sh-Ctrl表達(dá)的TE13和TE1細(xì)胞中，在1000 nM濃度下僅觀察到輕微的凋亡誘導(dǎo)。完全抑制細(xì)胞周期停滯和凋亡所需的濃度顯著低于高表達(dá)NTRK2的細(xì)胞。
研究人員還分析了MAPK通路中關(guān)鍵分子的表達(dá)模式，該通路在患者對(duì)阿法替尼的治療響應(yīng)中起著關(guān)鍵作用，如上所述。與這些發(fā)現(xiàn)一致的是，在KYSE30和TE13細(xì)胞中，低濃度阿法替尼治療后，磷酸化MEK（p-MEK）、ERK（p-ERK）、JNK（p-JNK）和p38（p-p38）的表達(dá)顯著受到NTRK2敲低的影響。同樣，在低濃度阿法替尼存在的情況下，NTRK2抑制降低了TE1細(xì)胞中p-MEK、p-ERK、p-JNK和p-p38的水平。上述數(shù)據(jù)表明，NTRK2可能通過介導(dǎo)MAPK/ERK信號(hào)通路的激活而對(duì)阿法替尼產(chǎn)生耐藥作用。
NTRK2敲低可通過MAPK/ERK信號(hào)通路增強(qiáng)阿法替尼的療效
研究結(jié)論
總之，阿法替尼在EGFR過表達(dá)的轉(zhuǎn)移性ESCC患者中顯示出有希望的效果，其不良事件是可控的。此外，研究表明，NTRK2的高表達(dá)通過MAPK/ERK途徑導(dǎo)致阿法替尼耐藥，不依賴于EGFR的表達(dá)水平。另外，阿法替尼和TrkB抑制劑聯(lián)合給藥對(duì)阿法替尼耐藥模型顯示出協(xié)同抑制作用。這些發(fā)現(xiàn)可能對(duì)導(dǎo)致阿法替尼耐藥的分子因素提供了新的見解，并表明阿法替尼是轉(zhuǎn)移性ESCC的重要治療策略。值得注意的是，改進(jìn)患者選擇和實(shí)施合理的靶向治療可能會(huì)進(jìn)一步提高轉(zhuǎn)移性ESCC患者的生存結(jié)果。
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