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  南京醫(yī)科大學(xué)張業(yè)偉教授團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)肝癌新型生物標(biāo)志物
  
  2024-07-04 來(lái)源：轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)網(wǎng)
  
  7月3日，南京醫(yī)科大學(xué)張業(yè)偉教授團(tuán)隊(duì)在期刊《Signal Transduction and Targeted Therapy》上發(fā)表了題為“Semaphorin 3C (Sema3C) reshapes stromal microenvironment to promote hepatocellular carcinoma progression”的研究論文，本研究發(fā)現(xiàn)，在纖維化的肝臟、HCC組織、HCC患者的外周血以及對(duì)索拉非尼耐藥的組織和細(xì)胞中，Sema3C均有顯著上調(diào)，其過表達(dá)與HCC獲得干細(xì)胞特性有關(guān)。研究人員進(jìn)一步確定NRP1和ITGB1是Sema3C的關(guān)鍵功能受體，通過激活下游的AKT/Gli1/c-Myc信號(hào)通路，增強(qiáng)HCC的自我更新和腫瘤發(fā)生。此外，HCC細(xì)胞來(lái)源的Sema3C在體內(nèi)促進(jìn)了基質(zhì)的收縮和膠原沉積，并促進(jìn)了肝星狀細(xì)胞的增殖和激活?？傊?，本研究結(jié)果表明，Sema3C作為一種新的生物標(biāo)志物，可促進(jìn)肝癌發(fā)生過程中腫瘤干細(xì)胞和間質(zhì)之間的相互作用，從而為提高肝癌治療效果和克服肝癌耐藥提供了一個(gè)有前景的途徑。
  
  肝星狀細(xì)胞轉(zhuǎn)化與HCC微環(huán)境
  
  肝細(xì)胞癌（HCC）是常見的惡性腫瘤之一，預(yù)后不佳，其獨(dú)特的癌前環(huán)境（PME）的特點(diǎn)是超過90%的病例起源于纖維化或肝硬化的肝臟。肝星狀細(xì)胞（HSCs）在肝臟生理和纖維化過程中發(fā)揮著關(guān)鍵作用。在慢性肝損傷期間，靜息的HSCs會(huì)發(fā)生跨分化，轉(zhuǎn)化為激活的、增殖的肌成纖維細(xì)胞，是細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）成分的主要來(lái)源。HSCs是腫瘤微環(huán)境中的細(xì)胞成分之一。一方面，HSCs通過與PME中的肝細(xì)胞強(qiáng)烈相互作用促進(jìn)肝癌發(fā)生。另一方面，它也可以與非細(xì)胞成分相互作用，影響腫瘤進(jìn)展。在HCC區(qū)域，作為HCC間質(zhì)微環(huán)境的主要細(xì)胞成分，與HSCs有關(guān)的纖維細(xì)胞（CAFs）被認(rèn)為起源于HSCs。CAFs通過直接刺激腫瘤細(xì)胞增殖、促進(jìn)血管生成和重塑微環(huán)境來(lái)支持腫瘤發(fā)生。這些功能通過配體-受體相互作用、生長(zhǎng)因子和炎性細(xì)胞因子的釋放或促進(jìn)ECM成分沉積來(lái)實(shí)現(xiàn)。此外，CAFs在腫瘤內(nèi)的空間分布可能對(duì)腫瘤進(jìn)展產(chǎn)生顯著影響。研究表明，與腫瘤細(xì)胞直接接觸的CAF會(huì)激活TGFβ信號(hào)通路并促進(jìn)膠原沉積，而遠(yuǎn)離腫瘤的CAF則會(huì)促進(jìn)透明質(zhì)酸的沉積并通過分泌IL-6和其他炎癥介質(zhì)重塑TME。此外，越來(lái)越多的證據(jù)表明，CAF主要通過破壞腫瘤細(xì)胞內(nèi)的藥物輸送和生化信號(hào)來(lái)促進(jìn)化療耐藥性。與CAF或其條件培養(yǎng)基共培養(yǎng)的HCC類器官可以使腫瘤細(xì)胞對(duì)索拉非尼、雷格非尼和5-氟尿嘧啶等抗腫瘤藥物產(chǎn)生耐藥性。值得注意的是，PME定位的HSC和TME定位的CAF通過不同的機(jī)制影響HCC的發(fā)展，前者主要影響持續(xù)受損肝臟的早期病變，而后者主要加速晚期HCC的惡性進(jìn)展。然而，TME如何加劇HSC和cyHSC之間的失衡并促進(jìn)HSC向CAF的轉(zhuǎn)化的機(jī)制尚不清楚。
  
  抑制Sema3C增強(qiáng)了HCC細(xì)胞對(duì)索拉非尼的敏感性，并協(xié)同抑制了腫瘤的生長(zhǎng)。
  
  上述研究已經(jīng)證實(shí)，在索拉非尼耐藥的HCC細(xì)胞中，Sema3C表達(dá)上調(diào)，而在體外，這種Sema3C表達(dá)的升高導(dǎo)致索拉非尼耐藥。然而，目前尚無(wú)針對(duì)Sema3C的靶向抑制劑可供商業(yè)使用。因此，研究人員研究了在DEN+CCl4誘導(dǎo)的HCC小鼠模型中，通過靜脈注射rAAV8-shSema3C或與索拉非尼聯(lián)合使用來(lái)靶向Sema3C的治療效果。在20周時(shí)，通過尾靜脈注射rAAV8-shSema3C或其對(duì)照rAAV8-shNTC。三周后，將小鼠分為4組，然后連續(xù)給藥索拉非尼30 mg/kg或DMSO對(duì)照劑3周。研究人員從每組中隨機(jī)選取3只小鼠，在切除肝腫瘤后驗(yàn)證Sema3C的敲低效率。研究人員發(fā)現(xiàn)，rAAV8-shSema3C和索拉非尼的聯(lián)合治療顯著抑制了肝臟與體重的比值、腫瘤數(shù)量和腫瘤的較大體積。值得注意的是，rAAV8-shSema3C和索拉非尼的聯(lián)合治療顯著改善了小鼠的生存情況。研究表明Sema3C的敲低確實(shí)降低了腫瘤的增殖能力、基質(zhì)沉積和干細(xì)胞微環(huán)境?？傊@些結(jié)果表明，抑制Sema3C增強(qiáng)了HCC細(xì)胞對(duì)索拉非尼的敏感性，并協(xié)同抑制了腫瘤的生長(zhǎng)。
  
  抑制Sema3C可增強(qiáng)索拉非尼在HCC小鼠模型中的療效
  
  研究意義
  
  本研究揭示了腫瘤間質(zhì)和腫瘤干細(xì)胞之間的相互作用，闡明了它們?cè)谀[瘤發(fā)生中的關(guān)鍵作用。本發(fā)現(xiàn)不僅增強(qiáng)了我們對(duì)HCC發(fā)病機(jī)制的理解，而且強(qiáng)調(diào)了干擾腫瘤干細(xì)胞和腫瘤間質(zhì)之間的相互作用以對(duì)抗HCC的臨床意義。未來(lái)將使用不同的肝癌模型來(lái)驗(yàn)證Sema3C在HCC多種病因中的作用。此外，研究人員正在積極開發(fā)針對(duì)Sema3C的小分子抑制劑，并利用腫瘤類器官進(jìn)行藥物篩選，從而提高藥物開發(fā)效率。
  
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