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費騰團隊利用CRISPR揭示靶向策略,重塑化療新希望!
2024-07-05
來源:轉(zhuǎn)化醫(yī)學網(wǎng)
2024年6月29日,東北大學生命與健康學院費騰團隊在期刊《Nature Communications》上發(fā)表了題為“CRISPR screens reveal convergent targeting strategies against evolutionarily distinct chemoresistance in cancer”的研究論文。本研究通過關注結(jié)直腸癌中的奧沙利鉑和伊立替康耐藥性,揭示了進化上不同的化療耐藥性,進一步將 PLK4 確定為通過遺傳消融或藥理學抑制,在各種模型中克服奧沙利鉑耐藥性的治療靶點,強調(diào)了一種拮抗進化上不同的化療耐藥性的單藥策略。
研究背景
盡管靶向治療和免疫治療進展迅速,但使用細胞毒性化學藥物破壞快速生長的細胞的化療,繼續(xù)在癌癥治療中發(fā)揮關鍵作用。對于許多惡性腫瘤,化療仍然是優(yōu)選的治療方案。在某些不可切除或轉(zhuǎn)移性癌癥病例中,化療可能是唯一的治療方案?;熕幬锔S糜谠谑中g(shù)前或手術(shù)后,縮小腫瘤或根除殘留的癌細胞。此外,通過以序貫或組合方式應用化療,以及靶向治療和免疫治療等其他治療方式,可以獲得增強的治療效果。然而,化療的耐藥性,仍然是癌癥患者治療失敗和疾病復發(fā)的主要原因。
盡管有證據(jù)表明,幾個單獨的基因與化療耐藥性有關,但對這種現(xiàn)象的理解仍然不完整,并且仍然缺乏克服化療耐藥性的有效治療策略。最新的基因組分析和功能基因組學,是實現(xiàn)這一目標的巨大貢獻。然而,目前仍然缺乏對實體瘤中廣泛使用的化學療法耐藥性的遺傳驅(qū)動因素和脆弱性的系統(tǒng)描述。
為了填補這一空白,本研究進行了30次全基因組CRISPR敲除篩選,探索7種廣泛使用的化療藥物(奧沙利鉑、伊立替康、5-氟尿嘧啶、多柔比星、順鉑、多西紫杉醇和紫杉醇)在實體瘤癌細胞中化療耐藥的遺傳原因。本研究揭示了化療耐藥性的多樣化驅(qū)動力和分子特征,提出了可操作的靶向策略,以克服進化上不同的化療耐藥性。
研究進展
通過包括CRISPR篩選、多種奧沙利鉑耐藥模型的細胞和分子表征在內(nèi)的組合努力,本研究獲得了一些關于結(jié)直腸癌如何產(chǎn)生奧沙利鉑耐藥性的初步見解。在敏感細胞中,奧沙利鉑-DNA加合物的形成,會產(chǎn)生可被p53感知的DNA損傷。然后,激活的 p53-p21 通路誘導 G1 和 G2/M 細胞周期停滯,從而阻斷奧沙利鉑敏感細胞的細胞生長。一旦細胞發(fā)生某些阻斷 p53-p21 通路功能的遺傳或表觀遺傳改變(例如,敲除 TP53、CDKN1A 或 SLC43A2),細胞就會因不受限制的周期進程,對奧沙利鉑治療產(chǎn)生耐藥性。本研究結(jié)果,支持以細胞周期為中心的理論,作為解釋結(jié)直腸癌奧沙利鉑耐藥性的主要機制。當細胞對奧沙利鉑產(chǎn)生耐藥性時,它們也可能具有某些特殊的脆弱性,這些脆弱性伴隨著因果改變。事實上,在存在奧沙利鉑誘導的 DNA 損傷的情況下,多個奧沙利鉑耐藥細胞更依賴于 PLK4 功能來完成細胞分裂。這種脆弱性,為應用單藥PLK4靶向藥物治療奧沙利鉑耐藥結(jié)直腸癌,創(chuàng)造了機會。
在人類腫瘤中,PLK4在許多類型的癌癥中,經(jīng)常發(fā)生突變,包括結(jié)直腸癌。攜帶突變體PLK4的腫瘤,往往具有較高的腫瘤突變負荷,通常與結(jié)直腸癌腫瘤進展的晚期有關。與正常組織相比,在結(jié)直腸腫瘤樣本中發(fā)現(xiàn), PLK4 的 RNA 表達增加。由于難以獲得明確的奧沙利鉑耐藥臨床樣本,本研究采用了從結(jié)直腸癌患者身上切除的腫瘤組織,并成功建立了7種患者來源的類器官(PDO)模型。這些腫瘤組織中的PLK4蛋白水平,也顯著高于匹配的相鄰正常對應物。因此,PLK4抑制劑CFI-400945的單藥給藥,可能是一種有前途的治療策略,可以克服結(jié)直腸癌中奧沙利鉑參與的化療耐藥性。
所有7種腫瘤衍生類器官(C-1 至 C-7)響應奧沙利鉑(左圖:0、1、5、10 和 20 μM 奧沙利鉑)或 CFI-400945(右圖:0、5、15、20 和 40 nM CFI-400945)的相對活力的反相關模式。
研究結(jié)論
本研究發(fā)現(xiàn)細胞周期的異常變化、DNA損傷反應和腫瘤微環(huán)境重塑,代表了基因改變驅(qū)動多藥耐藥性的主要機制,補充了以前關于多藥耐藥性的理論。對于具有相同作用機制的藥物,如多西他賽和紫杉醇,它們的一般耐藥機制之間也存在顯著差異,盡管主要的遺傳驅(qū)動因素和功能仍然相同。
因此,使用單一藥物,而不是復雜的聯(lián)合療法的收斂方案,來克服由多樣化的遺傳改變,或分子途徑引起的化療耐藥性,可能是一種很有前途的策略。
本研究有幾個局限性。首先,研究設計側(cè)重于主要由細胞自主效應驅(qū)動的化療耐藥性,而涉及腫瘤微環(huán)境和細胞-細胞相互作用的其他類型的化療耐藥性則未涵蓋。其次,化學基因組篩選僅基于特定細胞系的體外培養(yǎng)為2D單層細胞。3D球體和體內(nèi)小鼠模型中的進一步篩選,可能會產(chǎn)生更多的發(fā)現(xiàn)和見解。第三,本研究中應用了功能喪失的CRISPR篩選。研究的下一階段應轉(zhuǎn)向堿基編輯篩選,以更好地研究化療耐藥期間的癌癥基因突變。第四,本研究優(yōu)先檢查了每種藥物的化療耐藥性效應,而藥物組合通常用于臨床環(huán)境,劑量效應也可能影響藥物反應。最后,本研究無法充分探索每個化療耐藥基因背后的詳細機制。需要作出更多努力來填補這些空白。對這些潛在的生物標志物和治療干預措施進行全面評估,有望使患有化療耐藥的患者受益。
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