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  深圳大學(xué)付利團(tuán)隊(duì)揭示結(jié)直腸癌新發(fā)現(xiàn)
  
  2024-07-15 來源：轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)網(wǎng)
  
  2024年7月6日，深圳大學(xué)醫(yī)學(xué)院藥理學(xué)系與國(guó)際癌癥中心付利團(tuán)隊(duì)在期刊《Nature Communications》上發(fā)表了題為“ATP6V0A1-dependent cholesterol absorption in colorectal cancer cells triggers immunosuppressive signaling to inactivate memory CD8 T cells+”的研究論文。在這項(xiàng)研究中，團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，腫瘤細(xì)胞內(nèi)源性ATP6V0A1是一種新穎的關(guān)鍵因素。通過CRC細(xì)胞中RABGEF1依賴性內(nèi)體成熟途徑，促進(jìn)外源性膽固醇的吸收，導(dǎo)致ER衍生的膽固醇水平升高和24-OHC產(chǎn)生，以及TGF-β1表達(dá)上調(diào)。
  
  研究背景
  
  肥胖已成為全球健康問題。與肥胖相關(guān)的主要風(fēng)險(xiǎn)之一，是患各種類型癌癥的可能性增加，包括結(jié)直腸癌（CRC）。越來越多的證據(jù)表明，肥胖可以通過脂質(zhì)代謝重新編輯，影響免疫系統(tǒng)對(duì)腫瘤的反應(yīng)。肥胖通過促進(jìn)CRC腫瘤細(xì)胞中的脂肪酸（FA）代謝，來抑制抗腫瘤免疫。高脂飲食（HFD）誘導(dǎo)的肥胖，下調(diào)脯氨酰-4-羥化酶 3（PHD3）的表達(dá)，促進(jìn)CRC細(xì)胞中FA的攝取和氧化，剝奪腫瘤微環(huán)境（TME）的FA，從而減弱FA支持的CD8 T細(xì)胞的抗腫瘤活性。除FA外，TME中的膽固醇，在調(diào)節(jié)抗腫瘤免疫方面，也起著至關(guān)重要的作用。已知TME中適當(dāng)水平的膽固醇，對(duì)于維持CD8 T細(xì)胞的抗腫瘤功能，至關(guān)重要。相反，過量的膽固醇，可能導(dǎo)致T細(xì)胞耗竭。另一方面，腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生的膽固醇，驅(qū)動(dòng)其免疫抑制重新編輯。CRC細(xì)胞中內(nèi)源性膽固醇的合成增強(qiáng)，可能通過激活YAP信號(hào)傳導(dǎo)，來促進(jìn)腫瘤免疫逃逸，或前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草桿菌蛋白酶/kexin 9型（PCSK9）的產(chǎn)生。盡管取得了上述進(jìn)展，但CRC細(xì)胞利用TME衍生的膽固醇，來驅(qū)動(dòng)促進(jìn)免疫逃逸的代謝變化的作用和機(jī)制，尚未得到深入研究。
  
  液泡型ATP酶（V-ATPase）是一種高度進(jìn)化、保守的質(zhì)子泵，對(duì)于維持多種細(xì)胞類型的囊泡PH值和膽固醇穩(wěn)態(tài)，至關(guān)重要。V-ATP酶復(fù)合物的單個(gè)亞基，具有獨(dú)特的調(diào)節(jié)功能。一些V-ATP酶亞基亞型，包括ATP6V0A2、ATP6V0A3、ATP6V1C1和ATP6V1E1，在多種腫瘤中高度表達(dá)，例如黑色素瘤和乳腺癌。它們通過調(diào)節(jié)TME衍生的PH值和細(xì)胞mTOR通路，來促進(jìn)轉(zhuǎn)移和耐藥性。腫瘤細(xì)胞釋放的ATP6V0A2的N末端片段，調(diào)節(jié)乳腺和宮頸腫瘤TME中，巨噬細(xì)胞和中性粒細(xì)胞的免疫抑制。
  
  在本研究中，團(tuán)隊(duì)探討了腫瘤細(xì)胞內(nèi)源性V-ATP酶亞基，在CRC中通過脂質(zhì)代謝，調(diào)節(jié)抗腫瘤免疫活性的作用。團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，V-ATP酶亞基ATP6V0A1，與脂質(zhì)代謝評(píng)分呈正相關(guān)，與CRC的免疫活性呈負(fù)相關(guān)。在脂質(zhì)代謝高的結(jié)直腸癌樣品中，觀察到ATP6V0A1與免疫活性的相關(guān)性，但在脂質(zhì)代謝低的結(jié)直腸癌樣品中，沒有觀察到相關(guān)性。重要的是，團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，腫瘤細(xì)胞內(nèi)源性ATP6V0A1是一種新型免疫抑制因子，可促進(jìn)CRC細(xì)胞中RABGEF1依賴性膽固醇的吸收，從而啟動(dòng)旁分泌TGF-β1/SMAD3信號(hào)傳導(dǎo)，以使記憶CD8 T細(xì)胞失活。此外，團(tuán)隊(duì)還探索了靶向ATP6V0A1的免疫治療的潛在策略。團(tuán)隊(duì)的研究結(jié)果，有望為研究CRC細(xì)胞，利用TME衍生的膽固醇驅(qū)動(dòng)免疫抑制的作用，提供新的見解，從而為CRC免疫治療，提供新的方向。
  
  研究進(jìn)展
  
  ATP6V0A1通過CRC中的外源性脂質(zhì)，
  
  促進(jìn)免疫抑制性TME
  
  已知高脂肪飲食（HFD），會(huì)在CRC中誘導(dǎo)免疫抑制性 TME，但其機(jī)制尚不清楚。V-ATP酶亞基對(duì)于各種細(xì)胞類型的脂質(zhì)穩(wěn)態(tài)，至關(guān)重要。為了研究V-ATP酶亞基在CRC肥胖，抑制抗腫瘤免疫中的潛在作用，團(tuán)隊(duì)將471個(gè)TCGA-COAD樣品，根據(jù)其脂質(zhì)代謝途徑的轉(zhuǎn)錄組水平，分為高脂質(zhì)代謝和低脂質(zhì)代謝的兩個(gè)簇，并比較了24個(gè)人的V-ATP酶亞基，在這兩個(gè)簇中的表達(dá)水平。ATP6V0A1、ATP6V0C、ATP6V0D1、ATP6V0D2、ATP6V0E1、ATP6V0E2、ATP6V1B1、ATP6V1D、ATP6V1E1、ATP6V1F、ATP6AP1等11個(gè)V-ATP酶亞基的表達(dá)，在高脂質(zhì)代謝的CRC中顯著升高。同時(shí)，團(tuán)隊(duì)根據(jù)免疫評(píng)分，將TCGA-COAD樣品，分為3組。在與高脂質(zhì)代謝相關(guān)的11個(gè)V-ATP酶亞基中，ATP6V0A1與免疫活性，呈較強(qiáng)的負(fù)相關(guān)。這在COAD樣本中很明顯，因?yàn)锳TP6V0A1是唯一一個(gè)隨著免疫評(píng)分，從低水平逐漸增加到高水平，而持續(xù)下降的亞基。重要的是，在高脂質(zhì)代謝的CRC中，發(fā)現(xiàn)ATP6V0A1表達(dá)與免疫活性降低呈正相關(guān)；而在低脂質(zhì)代謝的CRC中，沒有觀察到相關(guān)性。另一方面，在高ATP6V0A1表達(dá)的CRC中，高脂質(zhì)代謝與較低的免疫活性相關(guān)；而在低ATP6V0A1 CRC中，高脂質(zhì)代謝亞群和低脂質(zhì)代謝亞群之間的免疫活性相當(dāng)。腫瘤細(xì)胞中脂質(zhì)代謝的增加，與TME中的脂質(zhì)水平升高，始終相關(guān)。上述數(shù)據(jù)表明，ATP6V0A1對(duì)于結(jié)直腸癌患者的外源性脂質(zhì)，抑制抗腫瘤免疫，可能是必不可少的。值得注意的是，ATP6V0A1的消耗，顯著減弱了HFD誘導(dǎo)的改變，表明ATP6V0A1通過利用TME中的外源性脂質(zhì)，在調(diào)節(jié)CRC免疫逃逸方面，起著至關(guān)重要的作用。
  
  HFD誘導(dǎo)的抗腫瘤免疫，抑制所需的ATP6V0A1。
  
  靶向ATP6V0A1恢復(fù)記憶CD8 T細(xì)胞介導(dǎo)的
  
  CRC抗腫瘤免疫
  
  實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，腫瘤內(nèi)ATP6V0A1通過降低記憶CD8 T細(xì)胞的有效性，來誘導(dǎo)CRC中的免疫抑制信號(hào)傳導(dǎo)和免疫逃逸。因此，團(tuán)隊(duì)探索了CRC動(dòng)物模型中，ATP6V0A1抑制的治療潛力。首先，團(tuán)隊(duì)使用基于對(duì)接的蛋白質(zhì)-抑制劑的相互作用和分析，來篩選一組FDA批準(zhǔn)的小分子抑制劑，以尋找潛在的ATP6V0A1抑制劑。團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，達(dá)卡他韋（Dac）是一種臨床使用的藥物，用于治療慢性基因型I型和III型丙型肝炎病毒（HCV）感染，能夠與ATP6V0A1蛋白結(jié)合。團(tuán)隊(duì)使用細(xì)胞熱位移測(cè)定法，確認(rèn)了其相互作用，這是一種通過檢測(cè)配體，發(fā)現(xiàn)后蛋白質(zhì)熱穩(wěn)定性的變化，來評(píng)估藥物與細(xì)胞和組織中靶蛋白結(jié)合的方法。這些檢測(cè)表明，Dac可以誘導(dǎo)MC38中ATP6V0A1蛋白的熱穩(wěn)定，但不能誘導(dǎo)對(duì)照蛋白（β-肌動(dòng)蛋白）的熱穩(wěn)定和HCT-8 細(xì)胞，證實(shí)了Dac與這些細(xì)胞中ATP6V0A1的結(jié)合。有趣的是，Dac與V0A亞基的其他亞型，沒有顯著結(jié)合，表明Dac與ATP6V0A1結(jié)合的特異性。接著，團(tuán)隊(duì)研究了Dac在體內(nèi)破壞ATP6V0A1介導(dǎo)的細(xì)胞功能的能力。有趣的是，雖然Dac治療并沒有改變NOD/SCID小鼠中，MC38腫瘤的生長(zhǎng)。但是，在C57BL/6 J小鼠中，它顯著抑制了MC38腫瘤的生長(zhǎng)，降低了腫瘤組織中TGF-β1的表達(dá)和活化的TME衍生CD44CD8 T細(xì)胞。重要的是，Dac處理還顯著抑制了人免疫重組huPBMC-NCG小鼠的HCT-8腫瘤生長(zhǎng)，但對(duì)免疫缺陷的NCG小鼠，沒有抑制HCT-8腫瘤的生長(zhǎng)。此外，Dac處理，降低了腫瘤組織中TGF-β1的表達(dá)，并增強(qiáng)HCT8腫瘤內(nèi)CD45ROCD8 T細(xì)胞的活化。值得注意的是，Dac處理既沒有引起小鼠的體重減輕，也沒有導(dǎo)致小鼠體內(nèi)任何的器官毒性，表明了這種治療的安全性。
  
  Dac以免疫依賴性方式，有效抑制結(jié)直腸腫瘤的生長(zhǎng)。
  
  研究結(jié)論
  
  作為結(jié)直腸癌發(fā)展的危險(xiǎn)因素，肥胖會(huì)抑制結(jié)直腸癌的抗腫瘤免疫。TME衍生的脂肪酸和膽固醇，可以通過代謝依賴性或獨(dú)立途徑，直接調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞的抗腫瘤功能。另一方面，TME衍生脂肪酸在CRC細(xì)胞中的利用和代謝，通過調(diào)節(jié)TME中的脂肪酸水平，在免疫逃逸中，起著至關(guān)重要的作用。盡管取得了上述進(jìn)展，但CRC細(xì)胞通過TME衍生的膽固醇，抑制抗腫瘤免疫的機(jī)制，仍然未知。在本研究中，團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)腫瘤細(xì)胞內(nèi)源性ATP6V0A1是一種新穎的關(guān)鍵因素，通過CRC細(xì)胞中RABGEF1依賴性內(nèi)體成熟途徑，促進(jìn)外源性膽固醇的吸收，導(dǎo)致ER衍生的膽固醇水平升高和24-OHC產(chǎn)生，以及TGF-β1表達(dá)上調(diào)。此外，TGF-β1（一種參與抗腫瘤免疫的關(guān)鍵細(xì)胞因子）的上調(diào)，抑制了記憶CD8 T細(xì)胞的激活，并促進(jìn)了CRC小鼠模型中的免疫逃逸。團(tuán)隊(duì)強(qiáng)調(diào)，TGF-β1是腫瘤細(xì)胞衍生的膽固醇代謝重新編輯，與免疫細(xì)胞抑制功能之間的新潛在聯(lián)系。這些發(fā)現(xiàn)，為研究CRC細(xì)胞利用TME衍生的膽固醇，抑制抗腫瘤免疫的機(jī)制，開辟了新的途徑。同時(shí)，這些數(shù)據(jù)，展示了調(diào)節(jié)膽固醇代謝和抗腫瘤免疫的V-ATP酶亞基的新軌跡。
  
  在本研究中，團(tuán)隊(duì)重點(diǎn)關(guān)注ATP6V0A1誘導(dǎo)的TGF-β1，在記憶CD8 T細(xì)胞失活中的作用。實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)表明，TGF-βRII可能作為記憶CD8 T細(xì)胞中的受體檢查點(diǎn)。然而，TGF-β1也有助于調(diào)節(jié)Treg分化和激活抑制性髓系細(xì)胞。此外，TGF-β1也可能通過自分泌途徑，在CRC轉(zhuǎn)移中發(fā)揮重要作用。在未來的研究中，團(tuán)隊(duì)計(jì)劃探索ATP6V0A1誘導(dǎo)的TGF-β1，對(duì)腫瘤細(xì)胞和其他免疫細(xì)胞的影響。
  
  RABGEF1依賴性途徑，對(duì)ATP6V0A1誘導(dǎo)的內(nèi)體成熟，至關(guān)重要。由于與脂質(zhì)代謝較低的人相比，脂質(zhì)代謝水平高的CRC中的ATP6V0A1升高，因此，外源性脂質(zhì)，可能是導(dǎo)致CRC細(xì)胞中ATP6V0A1表達(dá)增加的一個(gè)因素。ATP6V0A1的表達(dá)，也可能通過由其他關(guān)鍵基因控制的上游分子信號(hào)通路升高，這值得在未來，進(jìn)一步研究。
  
  團(tuán)隊(duì)的研究結(jié)果，揭示了ATP6V0A1通過抑制抗腫瘤免疫反應(yīng)，促進(jìn)腫瘤進(jìn)展的新功能。團(tuán)隊(duì)證明了，V-ATP酶驅(qū)動(dòng)的免疫逃逸，受結(jié)直腸癌（CRC）細(xì)胞中膽固醇代謝途徑的控制。V-ATP酶在調(diào)節(jié)細(xì)胞和囊泡PH值中，起著至關(guān)重要的作用。具有不同V0A亞型的V-ATP酶復(fù)合物，在調(diào)節(jié)PH值方面，發(fā)揮不同的功能。值得注意的是，內(nèi)體酸化將是內(nèi)體成熟的結(jié)果。在促進(jìn)內(nèi)體成熟的同時(shí)，RABGEF1通路，可以將VPS41和RILP募集到內(nèi)體，從而通過RILP和ATP6V1G1的相互作用，加強(qiáng)V0亞復(fù)合體和V1亞復(fù)合物的連鎖。因此，通過RABGEF1依賴性途徑ATP6V0A1，調(diào)節(jié)內(nèi)體成熟的過程，可能不依賴于V-ATP酶的酸化活性。此外，ATP6V0A1可能通過 RABGEF1/VPS41/RILP途徑，調(diào)節(jié)內(nèi)體的酸化，而不是 V-ATP酶復(fù)合物或其V0亞復(fù)合物水平的變化。團(tuán)隊(duì)計(jì)劃在ATP6V0A1誘導(dǎo)的膽固醇吸收的背景下，進(jìn)一步研究RABGEF1途徑、內(nèi)體成熟和囊泡PH值之間的關(guān)聯(lián)。
  
  在本研究中，團(tuán)隊(duì)通過靶向抑制ATP6V0A1，為CRC提供了一種新的免疫治療策略。在結(jié)直腸癌中，抗TGF-β1的治療效果，可能無法取代靶向ATP6V0A1。因?yàn)榭筎GF-β1治療，僅部分削弱了Atp6v0a1過度表達(dá)對(duì)MC38腫瘤生長(zhǎng)的促進(jìn)作用。此外，靶向ATP6V0A1也可能產(chǎn)生與靶向V-ATP酶復(fù)合物誘導(dǎo)，不同的效果。不同V-ATP酶亞基與CRC免疫微環(huán)境的關(guān)系，各不相同。與其他V0A亞型相比，抑制ATP6V0A1，不會(huì)影響V-ATP酶復(fù)合物的整體水平；并且在免疫逃逸調(diào)節(jié)中，表現(xiàn)出獨(dú)特的作用。因此，ATP6V0A1靶向治療，對(duì)于開發(fā)有效的抗CRC免疫治療策略，可能具有獨(dú)特的意義。實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)表明，ATP6V0A抑制劑，可以選擇性地靶向CRC組織內(nèi)的腫瘤細(xì)胞。然而，團(tuán)隊(duì)需要進(jìn)一步的研究，以確定Dac在 CRC治療中的靶向特異性。
  
  ATP6V0A1的上調(diào)，及其對(duì)RABGEF1/24-OHC/TGF-β1 通路免疫逃逸的影響，與CRC中錯(cuò)配修復(fù)（MMR）或微衛(wèi)星不穩(wěn)定性（MSI）的類型無關(guān)。ATP6V0A1在缺陷錯(cuò)配修復(fù)（dMMR）和熟練錯(cuò)配修復(fù)（pMMR）的CRC 患者中，都過度表達(dá)。重要的是，通過表達(dá)干擾或抑制劑治療ATP6V0A1，被證明可以抑制腫瘤生長(zhǎng)，并恢復(fù)dMMR和pMMR小鼠CRC中的抗腫瘤免疫。免疫檢查點(diǎn)阻斷在dMMR CRC中，顯示出令人驚喜的治療效果；但在pMMR CRC中，則不然。由于pMMR結(jié)直腸癌的免疫治療面臨挑戰(zhàn)，團(tuán)隊(duì)的研究可能為在這種情況下，增強(qiáng)免疫治療，提供有前途的策略。
  
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