通用型CAR-T治療自身免疫疾病獲進(jìn)展
海軍軍醫(yī)大學(xué)第二附屬醫(yī)院（上海長(zhǎng)征醫(yī)院）風(fēng)濕免疫科徐滬濟(jì)團(tuán)隊(duì)開展的一項(xiàng)IIT研究（investigator initiated trial，研究者發(fā)起的臨床研究）顯示，3名患有嚴(yán)重復(fù)發(fā)難治性風(fēng)濕免疫疾病的患者在接受通用型CAR-T細(xì)胞療法后，病情得到明顯改善。2024年7月15日晚，該研究在線發(fā)表于《細(xì)胞》（Cell）雜志，徐滬濟(jì)教授為文章的第一作者，華東師范大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院杜冰教授、浙江大學(xué)第二附屬醫(yī)院吳華香教授、華東師范大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院劉明耀教授為共同通訊作者。
2024年7月16日，長(zhǎng)征醫(yī)院召開研究成果發(fā)布會(huì)，院方介紹，據(jù)檢索，這項(xiàng)研究成果是國際首次報(bào)道通用型CAR-T成功治療自身免疫疾病的研究成果。徐滬濟(jì)在現(xiàn)場(chǎng)介紹，全球現(xiàn)有約20種通用型CAR-T正在臨床研究中，尚未正式發(fā)布成果。
3例患者病情顯著改善
CAR-T細(xì)胞療法即“嵌合抗原受體T細(xì)胞免疫療法”，已上市和在研的大部分CAR-T療法都是自體CAR-T療法，研究人員從患者身上提取發(fā)揮免疫功能的T細(xì)胞，在實(shí)驗(yàn)室中進(jìn)行編輯，使其產(chǎn)生稱為嵌合抗原受體（CAR）的蛋白質(zhì)，當(dāng)CAR-T細(xì)胞被回輸給患者時(shí)，它們會(huì)尋找并摧毀特定的目標(biāo)。過去十幾年，CAR-T療法在血液瘤領(lǐng)域大放異彩，近年來，它又在多項(xiàng)研究中展現(xiàn)出治療自身免疫性疾病的潛力。
自身免疫性疾病是指機(jī)體免疫系統(tǒng)對(duì)自身成分的免疫耐受被打破，從而攻擊自身的器官、組織或細(xì)胞，引起損傷而誘發(fā)的一類疾病。B細(xì)胞在自身免疫性疾病的發(fā)生中扮演關(guān)鍵角色，功能失調(diào)的B細(xì)胞會(huì)產(chǎn)生針對(duì)人體自身組織的抗體，導(dǎo)致疾病發(fā)展。CAR-T細(xì)胞療法通過改造患者的T細(xì)胞，使其識(shí)別并攻擊人體內(nèi)異常的B細(xì)胞而發(fā)揮作用。
公開資料顯示，通用型CAR-T細(xì)胞療法又稱異體CAR-T細(xì)胞療法，即從健康捐獻(xiàn)者體內(nèi)分離提取T細(xì)胞，通過基因編輯或非基因編輯改造和體外擴(kuò)增后，最后可輸入多位患者體內(nèi)的療法。
前述研究中的對(duì)象是3名嚴(yán)重復(fù)發(fā)難治性風(fēng)濕免疫疾病的患者，徐滬濟(jì)介紹，一名患者是免疫介導(dǎo)的壞死性肌炎（IMNM）患者，治療前需要兩名護(hù)士扶著才能稱體重，治療一個(gè)月后，可以蹲著站起來，肌力完全恢復(fù)。核磁共振和病理顯示，肌肉炎癥明顯緩解，實(shí)驗(yàn)室檢查肌酶從異常高水平降至正常上線，自身抗體完全清除。
另外兩名是系統(tǒng)性硬化癥（SSc，也稱硬皮病）患者，治療前，他們的皮膚像皮革一樣硬，接受治療后皮膚軟化，醫(yī)生可以比較容易地為他們?cè)樰斠骸；颊咦晕腋杏X病情得到改善的標(biāo)志是可以很輕松地張開嘴。皮膚活檢證實(shí)炎癥改善和新的附腺生成，CT和核磁共振顯現(xiàn)心肺等重要器官的纖維化實(shí)現(xiàn)損傷逆轉(zhuǎn)，并在6個(gè)月的隨訪期間持續(xù)改善。
“這超出了我們的預(yù)期，原先我們認(rèn)為，纖維化是不可逆轉(zhuǎn)的，現(xiàn)在從超聲和病理都可以看到，纖維化可以逆轉(zhuǎn)，這是一個(gè)新的科學(xué)問題?！毙鞙麧?jì)在會(huì)后接受媒體采訪時(shí)說道。
安全性方面，徐滬濟(jì)介紹，臨床觀察和實(shí)驗(yàn)室檢查都顯示通用型CAR-T具有良好的安全性，表明通用型CAR-T可以用于治療風(fēng)濕免疫病，具有巨大的治療潛力和市場(chǎng)價(jià)值。
徐滬濟(jì)說，風(fēng)濕免疫性疾病影響8%以上的人口，發(fā)病率高、致殘率高、治療費(fèi)用高。據(jù)國家衛(wèi)生健康委員會(huì)統(tǒng)計(jì)，中國風(fēng)濕病患者超過1億人。中國殘疾人口普查數(shù)據(jù)顯示，中國的殘疾人群主要來自風(fēng)濕免疫病。2021年，幾類主要的風(fēng)濕免疫病住院費(fèi)用達(dá)524億元。目前尚無根治該病的方法，現(xiàn)有的治療方案包括激素免疫制劑和生物制劑，然而部分患者使用上述藥物治療后病情仍然難以控制，常累及重要器官，危及生命。因此，這項(xiàng)研究為目前缺乏有效治療手段的風(fēng)濕免疫性疾病患者提供了新的治療選擇。
通用型CAR-T成本低、可隨時(shí)取用
“通用型CAR-T的優(yōu)勢(shì)在于可以隨時(shí)取用?！毙鞙麧?jì)對(duì)媒體表示，自體CAR-T的制作和使用過程很復(fù)雜，從制作到患者使用需要五個(gè)環(huán)節(jié)，周期很長(zhǎng)。自體CAR-T是一種個(gè)體化的療法，CAR-T細(xì)胞源自患者自身的T細(xì)胞，但自身免疫性疾病患者本身免疫系統(tǒng)有一定的問題，并且長(zhǎng)期接受免疫抑制劑，所以他們的T細(xì)胞可能有一定程度的缺陷，而通用型CAR-T細(xì)胞來自健康人群，使用的狀態(tài)更加理想。另一方面，通用型CAR-T可以批量生產(chǎn)，一份健康捐獻(xiàn)者的血液可以制作200份CAR-T細(xì)胞，因此可以大幅降低成本，并且隨時(shí)取用。
目前，國內(nèi)共有五款CAR-T細(xì)胞療法上市，價(jià)格至低的是99.9萬元/支。“根據(jù)成本預(yù)估，通用型CAR-T價(jià)格可以降至十幾萬。”徐滬濟(jì)說。
據(jù)徐滬濟(jì)介紹，這項(xiàng)研究使用的通用型CAR-T由上海邦耀生物科技有限公司（以下簡(jiǎn)稱“邦耀生物”）研發(fā)，劉明耀是該公司的創(chuàng)始人、董事長(zhǎng)，杜冰是該公司的聯(lián)合創(chuàng)始人、CAR-T研發(fā)負(fù)責(zé)人。據(jù)邦耀生物2024年7月16日發(fā)布的公告，研究中所使用的通用型CAR-T療法名為TyU19，是一種靶向CD19的候選細(xì)胞治療產(chǎn)品。
該公告稱，通用型CAR-T現(xiàn)貨可供、具有完美的商業(yè)化屬性，已成為免疫細(xì)胞治療產(chǎn)業(yè)的重要發(fā)展方向，但通用型CAR-T開發(fā)普遍面臨多項(xiàng)重要技術(shù)挑戰(zhàn)。杜冰表示，異體通用型CAR-T的開發(fā)一直是業(yè)內(nèi)面臨的較大技術(shù)挑戰(zhàn)，現(xiàn)有的基因編輯策略可以有效地避免患者出現(xiàn)移植物抗宿主?。℅vHD），但是異體CAR-T細(xì)胞在患者體內(nèi)所面臨的排異問題始終得不到有效解決。傳統(tǒng)的異體通用型CAR-T在臨床中始終存在過度免疫抑制給患者帶來的巨大感染風(fēng)險(xiǎn)以及體內(nèi)存留時(shí)間短、有效性不佳等問題，極大限制其臨床可及性。
據(jù)了解，該項(xiàng)目研究團(tuán)隊(duì)經(jīng)過8年的研究，用基因編輯技術(shù)有效解決了上述問題，開發(fā)的通用型CAR-T在使用比自體CAR-T更低的FC預(yù)處理（清淋預(yù)處理標(biāo)準(zhǔn)方案）條件下，在患者體內(nèi)實(shí)現(xiàn)了長(zhǎng)期存留和有效殺傷，安全性、有效性等各方面指標(biāo)達(dá)到甚至超過了傳統(tǒng)自體CAR-T。
目前該產(chǎn)品仍然處于早期階段。IIT研究指醫(yī)療衛(wèi)生機(jī)構(gòu)開展的，以人個(gè)體或群體（包括醫(yī)療健康信息）為研究對(duì)象，不以藥品醫(yī)療器械注冊(cè)為目的，研究疾病的診斷、治療、康復(fù)、預(yù)后、病因、預(yù)防及健康維護(hù)等活動(dòng)。“目前這項(xiàng)研究只評(píng)估了3例患者，未來該療法的有效性和安全性還需要在更廣泛的患者群體中評(píng)估?！毙鞙麧?jì)透露，目前已有12名患者接受了治療。
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