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  曉晨團(tuán)隊(duì)開發(fā)新一代深度學(xué)習(xí)框架，可預(yù)測癌癥基因模塊
  
  2024-07-19 來源：轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)網(wǎng)
  
  2024年7月17日，軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院伯曉晨團(tuán)隊(duì)在期刊《Nature Communications》上發(fā)表了題為“CGMega: explainable graph neural network framework with attention mechanisms for cancer gene module dissection”的研究論文。研究結(jié)果表明，CGMega可用于剖析癌癥基因模塊，并為癌癥發(fā)展和異質(zhì)性，提供高階機(jī)制和見解。
  
  研究背景
  
  活細(xì)胞的復(fù)雜功能，是通過許多基因和基因產(chǎn)物的協(xié)同活動進(jìn)行的。細(xì)胞的大部分活動，被組織成基因模塊：一組共同調(diào)節(jié)，以響應(yīng)不同條件的基因。主動驅(qū)動模塊可以觸發(fā)癌癥的標(biāo)志，并賦予癌細(xì)胞適應(yīng)性優(yōu)勢。癌癥基因模塊的闡明，可以大大加深科學(xué)界對癌癥發(fā)展的理解，并為較佳治療方法的設(shè)計，提供信息。
  
  自高通量測序技術(shù)發(fā)展以來，基因模塊檢測方法，一直是大型基因藥典生物學(xué)解釋的基石。目前使用的方法，主要有兩個缺點(diǎn)。（1）近期的染色體構(gòu)象捕獲技術(shù)，揭示了三維（3D）基因組結(jié)構(gòu)，并證明了其在建立基因-基因關(guān)系方面的關(guān)鍵作用。（2）基因模塊表現(xiàn)出高階網(wǎng)絡(luò)特征，高階相互作用，調(diào)控生物系統(tǒng)中的復(fù)雜功能。現(xiàn)行大多數(shù)共表達(dá)聚類或基于相關(guān)性的方法，都無法將重要的組學(xué)特征，分配給模塊基因。
  
  圖神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)（GNN）是測量圖結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)（如生物網(wǎng)絡(luò)）的有力方法，并成功對PPI、Hi-C數(shù)據(jù)，以及跨蜂窩網(wǎng)絡(luò)發(fā)現(xiàn)基因模塊，進(jìn)行建模。GNN能夠處理不同的Hi-C表示，即將基因?qū)傩宰鳛楣?jié)點(diǎn)特征，或?qū)⒒蛑g的關(guān)系，作為圖邊。團(tuán)隊(duì)已經(jīng)證明GNN及其解釋技術(shù)，是剖析基因組相互作用之間高階關(guān)系的有力工具。
  
  在本研究中，團(tuán)隊(duì)提出了一個新框架（CGMega），用于剖析具有可解釋圖注意力的癌癥基因模塊。團(tuán)隊(duì)將CGMega應(yīng)用于乳腺癌細(xì)胞系和急性髓系白血?。ˋML）患者，并揭示了癌癥基因模塊中基因之間的高階關(guān)系。CGMega共同利用了近期GAT在多組學(xué)數(shù)據(jù)上的出現(xiàn)，并獲得了對癌癥基因模塊層次結(jié)構(gòu)的基本發(fā)現(xiàn)和理解。
  
  研究進(jìn)展
  
  CGMega在癌癥基因預(yù)測中有效
  
  CGMega基于癌癥基因的準(zhǔn)確預(yù)測，鑒定了基因模塊，因此，團(tuán)隊(duì)測試了CGMega在MCF7細(xì)胞系上癌癥基因預(yù)測的性能。MCF7細(xì)胞系是一種具有高置信度多組學(xué)數(shù)據(jù)的人乳腺癌細(xì)胞系。CGMega實(shí)現(xiàn)了0.9140AUPRC和0.9630的受試者工作特征曲線下面積（AUROC）。為了證明CGMega在癌癥基因預(yù)測任務(wù)中的進(jìn)展，團(tuán)隊(duì)將CGMega與各種方法進(jìn)行了比較，包括通用模型GCN、GAT、MLP、SVM，以及為癌癥基因分類設(shè)計的特定模型，包括MTGCN42、EMOGI25和 MODIG43。通過計算AUPRC、AUROC、準(zhǔn)確度（ACC）和F1分?jǐn)?shù)，CGMega在這四個指標(biāo)上的表現(xiàn)，優(yōu)于所有其他方法。
  
  團(tuán)隊(duì)采用了CGMega的兩步法。在初始階段，CGMega在MCF7細(xì)胞系上進(jìn)行了預(yù)訓(xùn)練，使其能夠掌握癌癥基因中普遍存在的基本模式和特征。在預(yù)訓(xùn)練之后，團(tuán)隊(duì)對其他癌癥進(jìn)行了微調(diào)，使CGMega能夠適應(yīng)和微調(diào)其學(xué)習(xí)的表征，以適應(yīng)這些罕見癌癥的特定環(huán)境。
  
  為了評估遷移學(xué)習(xí)的性能，團(tuán)隊(duì)使用K562細(xì)胞系上的所有標(biāo)記基因（597個陽性和1,839個陰性）對非預(yù)訓(xùn)練的CGMega（從頭開始訓(xùn)練）和預(yù)訓(xùn)練的CGMega進(jìn)行了測試。隨著標(biāo)記基因數(shù)量的減少，非預(yù)訓(xùn)練的CGMega的性能急劇下降，而預(yù)訓(xùn)練的CGMega繼續(xù)保持高性能。此外，Hi-C特征在預(yù)測方面表現(xiàn)出強(qiáng)大的改進(jìn)，特別是當(dāng)標(biāo)記的基因小于200時。團(tuán)隊(duì)比較了CGMega與其他方法中小樣本遷移學(xué)習(xí)的性能，預(yù)訓(xùn)練的CGMega具有較高值。
  
  CGMega利用15維基因特征，包括10維組學(xué)特征和5維濃縮Hi-C特征，這些特征源自Hi-C數(shù)據(jù)的降維。團(tuán)隊(duì)觀察到，組學(xué)和Hi-C特征，都對模型預(yù)測做出了貢獻(xiàn)。此外，具有5維濃縮Hi-C特征的CGMega，不如具有10維組學(xué)特征的CGMega，表明結(jié)構(gòu)特征可能對組學(xué)特征的質(zhì)量具有補(bǔ)償作用。
  
  CGMega在癌癥基因預(yù)測任務(wù)中的表現(xiàn)。
  
  CGMega為多組學(xué)數(shù)據(jù)整合提供新策略
  
  CGMega的卓越表現(xiàn)，得益于多組學(xué)信息的有效整合，包括基因組、表觀基因組、PPI，尤其是3D基因組架構(gòu)。Hi-C是目前用于研究3D基因組組織的廣泛使用的檢測方法。然而，將Hi-C數(shù)據(jù)與其他組學(xué)數(shù)據(jù)一起測量，通常受到其噪聲、稀疏性和可變分辨率的限制。為了在癌癥基因預(yù)測任務(wù)中獲得較佳性能，團(tuán)隊(duì)測試了具有不同Hi-C數(shù)據(jù)嵌入的集成方法。
  
  通過系統(tǒng)地比較不同的集成方法與Hi-C數(shù)據(jù)嵌入，團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，在癌癥基因預(yù)測任務(wù)中，使用Hi-C潛在特征作為基因特征，優(yōu)于直接測量Hi-C數(shù)據(jù)作為基因相互作用。SVD是一種有效的降維方法，用于將Hi-C數(shù)據(jù)與其他組學(xué)數(shù)據(jù)相結(jié)合。
  
  人乳腺癌細(xì)胞系中具有多組學(xué)特征的基因模塊
  
  CGMega基于與模型無關(guān)的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)解釋方法，檢測基因模塊。團(tuán)隊(duì)將CGMega應(yīng)用于人類乳腺癌MCF7細(xì)胞系，并檢查了358個已知癌癥基因的模塊。這些癌癥基因并非隨機(jī)分散在基因模塊中，它們往往位于同一模塊中。在這些基因模塊中，TP53的富集程度較高，參與了139個癌癥基因模塊，其次是ESR1（63個參與）和AKT1（61個參與）。除了這些眾所周知的癌癥基因外，團(tuán)隊(duì)還觀察到另外12個高度參與模塊的基因，例如XPO1、NCOR2和PPM1A。團(tuán)隊(duì)還研究了基因模塊的圖形指標(biāo)的結(jié)構(gòu)特征，包括傳遞性、聚類系數(shù)、度中心性和介介中心性。癌癥基因模塊的拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)，明顯優(yōu)于非癌癥基因模塊（P< 2.47e-5，配對t檢驗(yàn)）。
  
  除了基因模塊的拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)之外，團(tuán)隊(duì)還研究了特征重要性得分。CGMega利用15維多組學(xué)特征作為輸入，并為每個特征，生成重要性分?jǐn)?shù)。團(tuán)隊(duì)從TCGA項(xiàng)目中，收集了乳腺癌的RNA-seq數(shù)據(jù)，并鑒定了差異表達(dá)基因。DEGs的比例，在簇-3中較高。根據(jù)CGMega預(yù)測，Hi-C與其他活性調(diào)控元件一起，對這些基因具有共同作用。
  
  基于特征重要性得分，團(tuán)隊(duì)提出代表性特征（RFs），作為重要性得分排名靠前的特征。團(tuán)隊(duì)重點(diǎn)關(guān)注BRCA1和BRCA2的基因模塊，這是乳腺癌中常見的基因。團(tuán)隊(duì)觀察到，它們的基因模塊之間的拓?fù)洳町?。簡而言之，BRCA1是一種在DDR的多個階段起作用的多效性DNA損傷反應(yīng)（DDR）蛋白，也被發(fā)現(xiàn)與另外20個基因廣泛相關(guān)。相比之下，BRCA2作為同源重組（HR）核心機(jī)制的介質(zhì)，通過直接介導(dǎo)HR修復(fù)的重要基因ROCK2，與其他基因連接?；赥CGA項(xiàng)目的基因表達(dá)數(shù)據(jù)，團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，ROCK2在乳腺腫瘤供體中，與BRCA2表達(dá)呈正相關(guān)，而在正常乳腺組織中，沒有這種相關(guān)性。BRCA2和ROCK2在乳腺癌中的共表達(dá)，表明BRCA2抑制劑在腫瘤發(fā)生中的聯(lián)合作用，這可能指導(dǎo)BRCA2抑制劑對腫瘤細(xì)胞的作用增強(qiáng)。研究結(jié)果表明，BRCA2和ROCK2抑制劑聯(lián)合治療24小時后抑制MCF7腫瘤細(xì)胞，比單獨(dú)使用BRCA2抑制劑更有效。這是一種增強(qiáng)BRCA2抑制劑敏感性的潛在策略。此外，SNV是BRCA1和BRCA2的RF。團(tuán)隊(duì)還觀察到一個由BRCA1基因模塊和BRCA2基因模塊通過TP53、SMAD3和XPO1三個共享基因組合的高階基因模塊。綜上所述，這些適應(yīng)癥，意味著CGMega能夠檢測具有多組學(xué)特征的可解釋和高階基因模塊。
  
  乳腺癌細(xì)胞系中的基因模塊。
  
  研究結(jié)論
  
  CGMega與其他方法的主要區(qū)別在于：（1）與現(xiàn)有方法相比，CGMega在捕獲3D基因組結(jié)構(gòu)方面，具有先進(jìn)的能力，這已被廣泛證明，是癌癥研究的新視角。（2）CGMega使用GNNExplainer40，解釋癌癥基因預(yù)測的促成因素。（3）CGMega顯示了不同癌癥之間的知識可轉(zhuǎn)移性。研究結(jié)果證明了，CGMega在不同癌癥類型上的可轉(zhuǎn)移性，這是本研究的一個重要方面。
  
  除了CGMega的這些優(yōu)點(diǎn)外，團(tuán)隊(duì)還對Hi-C數(shù)據(jù)與其他組學(xué)數(shù)據(jù)的整合方法，進(jìn)行了全面評估，并證明了：（1）圖結(jié)構(gòu)在整合多組學(xué)信息方面是先進(jìn)的，特別是對于分子信號和基因關(guān)系組合；（2）使用SVD將Hi-C數(shù)據(jù)編碼為基因特征，優(yōu)于將Hi-C數(shù)據(jù)作為基因連鎖進(jìn)行測量。
  
  CGMega在乳腺癌細(xì)胞系和AML患者中的應(yīng)用，有助于發(fā)現(xiàn)：（1）癌癥基因模塊廣泛且組織良好，包括以癌癥基因?yàn)橹行牡哪Ｊ胶头前┌Y基因中心模式；（2）癌癥基因（已知的癌癥基因和預(yù)測的癌癥基因）往往富集在一個模塊中，表明癌癥基因在腫瘤發(fā)生中，具有復(fù)雜的相互作用；（3）除了這些眾所周知的癌癥基因外，還有一些樞紐基因位于癌癥基因模塊的中心，或存在于數(shù)十個癌癥基因模塊中。此外，CGMega在乳腺細(xì)胞系（AUPRC = 0.9140）和AML患者（平均AUPRC=0.8528）中的良好表現(xiàn)表明：（1） CGMega對細(xì)胞系和供體樣本，以及實(shí)體瘤和液體腫瘤研究均表現(xiàn)出療效；（2）CGMega對于缺少分子特征的輸入是靈活的。這表明，團(tuán)隊(duì)的框架可能適用于其他類似的任務(wù)。
  
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