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  李亞棟院士團隊研發(fā)高活性酶，為癌癥治療帶來新希望
  
  2024-07-25 來源：轉化醫(yī)學網(wǎng)
  
  2024年7月22日，清華大學化學系李亞棟院士團隊在期刊《Nature Communications》上發(fā)表了題為“Enhancing radiation-resistance and peroxidase-like activity of single-atom copper nanozyme via local coordination manipulation”的研究論文。在本研究中，團隊開發(fā)了一種強大的CuN3-SAzyme，其產生的酶活性和動力學，遠高于CuN4-SAzyme和CuOx納米酶。
  
  研究背景
  
  通常，暴露于X射線和γ射線等輻射的天然酶，會在其結構中發(fā)生永久性改變，從而通過直接和間接作用，在一定程度上導致其失活。由于水占大多數(shù)生物組織成分的近80%，因此，X射線可以電離水分子以破壞氫氧鍵，從而產生一系列化學反應性物質。這些物質擴散到天然酶的表面，通過化學反應破壞其生化結構。同時，X射線還可以與天然酶的原子相互作用，導致一系列物理和化學事件，終導致其結構變化，甚至化學修飾。X射線和γ射線對天然酶的滅活，極大地阻礙了它們的各種應用。當前研究的一個主要核心問題，是開發(fā)具有優(yōu)異抗輻射性和優(yōu)越酶活性的人工酶，旨在解決天然酶在放射治療中實際應用的局限性。
  
  納米酶具有內在的酶模擬活性，結合了生物催化劑和納米材料的優(yōu)點，賦予了天然酶之外的獨特能力，包括低成本、高穩(wěn)定性和易于儲存。人們已經(jīng)集中精力了解這些納米酶，用于從體外到體內的腫瘤診斷和治療。為了進一步增強酶活性，科學界研究了具有可設計幾何結構和優(yōu)化原子利用率的單原子納米酶（SAzymes），通過從細胞內物質產生治療物質，來進行酶治療。另一方面，碳材料對輻射損傷具有很強的抵抗力，并可作為SAzymes的基質，使其在X射線，甚至高能γ射線照射下，具有很高的結構穩(wěn)定性。
  
  在本研究中，團隊開發(fā)了一種強大的CuN3-SAzyme，其產生的酶活性和動力學，遠高于CuN4-SAzyme和CuOx納米酶。此外，CuN3-SAzyme在暴露于X射線時，比天然過氧化物酶更穩(wěn)定，其可接受的輻射劑量高達500Gy。有趣的是，X射線的引入，可以增強CuN3-SAzyme的過氧化物酶樣活性和動力學。結合卓越的抗輻射性和出色的酶活性，CuN3-SAzyme可用于增強放射酶治療，以解決天然酶應用面臨的關鍵問題。
  
  研究進展
  
  CuN3-SAzyme的抗輻射特性
  
  酶在放療過程中，需要良好的抗X射線能力，才能維持其結構和活性，從而增強治療效果。在很寬的溫度和PH值范圍內，團隊觀察到CuN3-SAzyme具有高酶活性（≥80%），而沒有實質性的形態(tài)變化。這表明，CuN3-SAzyme與天然HRP相比，對PH值具有更好的耐受性和更高的溫度穩(wěn)定性。更有趣的是，在PH3.54時，CuN3-SAzyme對輻射，顯著增強其過氧化物酶樣活性。
  
  團隊觀察到，天然HRP的酶活性在X射線輻射后，急劇下降，在輻射劑量大于50Gy時趨于零。CuN3-SAzyme在X射線輻射后，其過氧化物酶樣活性或動力學參數(shù)，沒有顯著降低，輻射劑量高達100Gy。并且，其在進一步輻射（500 Gy）時，僅檢測到10%的降低。此外，CuN3-SAzyme的酶活性，即使在幾次輻射周期后，也不會減少。CuN3-SAzyme的形貌和化學結構，或其酶動力學，均未發(fā)生變化。這些結果表明，CuN3-SAzyme比天然酶更能抵抗X射線，可以有效地重復使用和循環(huán)，而不會明顯損失酶活性。這些特性對于各種應用都至關重要，特別是對于非常需要抗輻射性和良好可回收性的放射治療。
  
  CuN3-SAzyme的抗輻射性，主要由于以下原因。1.CuN3-SAzyme各活性位點，只包含1個Cu原子和3個N原子，它們之間的相互作用足夠強。這意味著CuN3-SAzyme活性位點，不僅可以保持結構穩(wěn)定性，還可以保持構象穩(wěn)定性。相比之下，天然HRP的活性中心包含較多的原子和基團，其相互作用不僅包括較強的化學鍵，還包括較弱的氫鍵和分子間相互作用。在X射線照射下，這些較弱的相互作用很容易被破壞，導致活性中心轉變?yōu)槠渌麡嬓?，并失去其原有的酶活性。由X射線輻射引起的電子和電離，可以進一步加劇這種不穩(wěn)定性。2.CuN3-SAzyme中Cu含量低。這意味著穿透納米酶的短波長X射線光子，與碳結構相互作用的概率很高，與CuN相互作用的概率非常低。相比之下，天然HRP的活性中心，比CuN3-SAzyme占據(jù)的空間大得多。其活性中心所采用的構象的穩(wěn)定性，還取決于其周圍環(huán)境的尺寸。X射線光子可以很容易地擊中與天然酶的功能相關的一些成分，從而破壞構象的穩(wěn)定性，并降低其酶活性。這些結果證明了，錨定CuN3-SAzyme納米結構上的活性部分，使CuN3-SAzyme對X射線的抗輻射性更強。這一概念，可以進一步擴展到，制造其他抗輻射的酶。此外，CuN3-SAzyme還對γ射線（鈷-60源，平均光子能量為1.25 MeV）具有抗輻射性，其酶活性或化學結構，沒有顯著變化。
  
  CuN3-SAzyme的表征。
  
  CuN3-SAzyme協(xié)同抑制腫瘤生長
  
  CuN3-SAzyme對腫瘤細胞，具有有效和選擇性的抑制能力。暴露于808nm近紅外光后，CuN3-SAzyme的IC50值，隨著808nm NIR 光功率密度的增加而逐漸增強。CuN3-SAzyme加808nm NIR光和X射線的共輻照，誘導了菌落形成的較佳抑制能力，并且這種增強的抑制效率是濃度依賴性的。CuN3-SAzyme能夠在細胞水平上，催化產生更自由基的氧（ROS），以殺死癌細胞。
  
  CuN3-SAzyme的ROS相關細胞毒性，通過分析細胞反應進一步解決，包括DNA雙鏈斷裂（DSBs）和線粒體膜電位損失。在CuN3-SAzyme中，觀察到線粒體膜電位的濃度依賴性損失。當用808nm NIR光和X射線進一步照射時，CuN3-SAzyme處理的4T1細胞和綠色熒光完全消失。這證實了線粒體膜的強烈損傷，同時，其伴隨著細胞色素釋放到胞質溶膠中，并誘導線粒體介導的細胞凋亡途徑。
  
  這些結果表明，CuN3-SAzyme在體內可有效抑制4T1腫瘤生長，主要是由于輻射增強的過氧化物酶樣活性，使內源性H能夠產生更多的ROS2O2，以及通過CuN3-SAzyme修正缺氧微環(huán)境介導的光熱效應。
  
  CuN3-SAzyme在不同劑量注射下（5和10mg kg?1用于瘤內注射，10和20mg kg?1用于皮下注射），表現(xiàn)出良好的血液相容性，沒有紅細胞損傷。除腫瘤外，注射后第14天，在心臟、肝臟、脾臟、肺和腎臟等主要器官中，未觀察到全身炎癥或組織損傷。血常規(guī)檢測和生化指標的水平，落在未處理小鼠的參考范圍內。這些數(shù)據(jù)表明，CuN3-SAzyme對局部給藥是安全的，可以用作有效的癌癥治療劑。
  
  CuN3-SAzyme的體外和體內增強放射酶治療。
  
  研究結論
  
  團隊從理論上證明并通過實驗，開發(fā)了一種CuN3-SAzyme，具有更高的酶活性。CuN3-SAzyme通過調節(jié)Cu-Nx，協(xié)調結構。引入包括808nm NIR光和X射線在內的外場，可以顯著提高CuN3-SAzyme的酶活性和動力學。此外，CuN3-SAzyme在反復X射線照射和高劑量照射后相當穩(wěn)定，其酶活性沒有顯著降低，因此，其對X射線表現(xiàn)出優(yōu)異的抗輻射性。CuN3-SAzyme可以通過增強的放射酶方式，完全根除癌細胞，并顯著減少對正常組織的損傷。這種簡單而有價值的配位工程策略，不僅為酶活性優(yōu)異、輻射抗性高的酶的開發(fā)和優(yōu)化，提供了新的見解；而且，它可以通過增強放射酶治療，擴展到腫瘤等多種疾病的治療，為酶學應用開辟了新的前景和突破。
  
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