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  特瑞普利單抗聯(lián)合治療早期三陰性乳腺癌效果顯著
  
  2024-07-30 來源：轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)網(wǎng)
  
  2024年7月26日，復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院吳炅團(tuán)隊在期刊《Lancet eClinical Medicine》上發(fā)表了題為“Neoadjuvant anthracycline followed by toripalimab combined with nab-paclitaxel in patients with early triple-negative breast cancer (NeoTENNIS): a single-arm, phase II study”的研究論文。本研究的數(shù)據(jù)表明，短期將特瑞普利單抗添加到NAT中，可為TNBC患者提供令人鼓舞的抗腫瘤活性和良好的安全性。
  
  研究背景
  
  三陰性乳腺癌（TNBC）包括缺乏雌激素受體（ER）、孕激素受體（PgR）和人表皮生長因子受體2（HER2）表達(dá)的乳腺癌亞群。TNBC占新診斷乳腺癌病例的10-20%，與內(nèi)臟轉(zhuǎn)移發(fā)生率較高、早期復(fù)發(fā)風(fēng)險較高和預(yù)后較差有關(guān)。新輔助化療（NAC）后手術(shù)，是II-III期TNBC患者的首選治療方法。除了可能增加腫瘤可切除性和乳房保留的可能性外，NAC后出現(xiàn)病理完全緩解（pCR）的患者，具有更長的無事件生存期（EFS）和總生存期。
  
  許多當(dāng)前和先前的臨床試驗(yàn)，已經(jīng)探索了如何增加TNBC患者在新輔助治療（NAT）后，發(fā)生pCR的可能性。越來越多的證據(jù)表明，當(dāng)與NAC聯(lián)合使用時，免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICI）比單獨(dú)使用NAC的pCR率更高；然而，免疫治療的最佳持續(xù)時間和可靠預(yù)測早期TNBC反應(yīng)的生物標(biāo)志物的鑒定，仍不清楚。此外，考慮到ICIs治療的潛在長期副作用，必須緊急探索新的治療方式，以優(yōu)化程序性死亡-1（PD-1）/程序性死亡配體1（PD-L1）阻斷的使用。
  
  在具有免疫調(diào)節(jié)特性的化療藥物中，蒽環(huán)類藥物作為一種啟動策略特別有吸引力，可以將腫瘤免疫微環(huán)境重塑為免疫允許狀態(tài)，具有更多的CD8 T細(xì)胞浸潤和IFN-γ產(chǎn)生，可以增強(qiáng)ICIs的活性。此外，在TNBC轉(zhuǎn)移性環(huán)境中，使用蒽環(huán)類藥物誘導(dǎo)，可以使腫瘤對免疫相關(guān)基因上調(diào)支持的ICIs產(chǎn)生反應(yīng)。
  
  特瑞普利單抗是一種抗PD-1單克隆抗體，在用作一線治療時，在轉(zhuǎn)移性TNBC患者中，顯示出令人鼓舞的抗腫瘤活性；然而，特瑞普利單抗在局部晚期乳腺癌的輔助治療效果，仍有待闡明。
  
  團(tuán)隊進(jìn)行了一項II期試驗(yàn)，以評估一種新型輔助化學(xué)免疫治療方案，該方案結(jié)合免疫治療，降級治療早期 TNBC。該方案包括基于蒽環(huán)類藥物的化療誘導(dǎo)，然后使用特瑞普利單抗聯(lián)合白蛋白結(jié)合型紫杉醇，進(jìn)行比標(biāo)準(zhǔn)療程更短的免疫治療。
  
  研究進(jìn)展
  
  療效
  
  在第1階段，12/25患者（48.0%）實(shí)現(xiàn)了tpCR，并且試驗(yàn)繼續(xù)進(jìn)行至完全累積?？傮w而言，39例（55.7%，95%CI 43.3-67.6）患者達(dá)到tpCR，41例（58.6%，95%CI 46.2-70.2）患者達(dá)到bpCR?；€CD8淋巴細(xì)胞浸潤高和Ki-67指數(shù)高的患者，經(jīng)歷了更高的tpCR率。MP系統(tǒng)中RCB-0/I和5級的比例，分別為65.7%和58.6%。完成研究治療后，18.6%和74.3%的患者，分別達(dá)到CR和PR，F(xiàn)AS人群的ORR為 92.9%。
  
  9例（12.9%）患者行保乳聯(lián)合腋窩清掃術(shù)，9例（12.9%）行保乳術(shù)聯(lián)合前哨淋巴結(jié)活檢，16例（22.9%）行乳房切除術(shù)并立即采用自體皮瓣、擴(kuò)張器或植入物重建。在最初適合乳房切除術(shù)的58名患者中，有6名接受了乳房保守手術(shù)。截至2023年7月30日，EFS不成熟，記錄了6個（8.5%）事件。
  
  總病理完全緩解（ypT0/Tis ypN0）患者百分比差異的亞組分析?？s寫：tpCR，總病理完全緩解；CI：置信區(qū)間。
  
  安全性和毒性
  
  3-4級治療相關(guān)AE（TRAE）發(fā)生在16例（22.9%）患者中；最常見的是中性粒細(xì)胞減少（12，17.1%）、白細(xì)胞減少（11，15.7%）、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高（4，5.7%）和疲勞（3，4.3%）。2級周圍感覺神經(jīng)病變（4， 5.7%）被認(rèn)為與白蛋白結(jié)合型紫杉醇相關(guān)。8例（11.4%）患者存在與特瑞普利單抗相關(guān)的潛在免疫相關(guān)AE（irAE）；最常見的是甲狀腺功能減退癥（5，7.1%，均為1-2級），轉(zhuǎn)氨酶水平升高（3，4.3%，3級）和肌酐水平升高（1，1.4%，均為2級）。
  
  1名患者（1.4%）因感染性靜脈炎而停止研究治療。沒有發(fā)生與治療相關(guān)的死亡。14例（20.0%）患者發(fā)生劑量減少，其中10例（14.3%）發(fā)生在使用蒽環(huán)類藥物期間，7例（10.0%）發(fā)生在特瑞普利單抗聯(lián)合白蛋白結(jié)合型紫杉醇治療期間。由于轉(zhuǎn)氨酶水平升高（2，2.9%）、皮疹（1，1.4%）和發(fā)熱（1，1.4%），4例（5.7%）患者的NAC延遲。
  
  治療相關(guān)不良事件
  
  研究結(jié)論
  
  本研究是第一個，也是最大規(guī)模的臨床試驗(yàn)，證實(shí)了抗PD-1抗體降級加無鉑化療，是新輔助環(huán)境中早期TNBC的有效和安全選擇。在NAC中加入特瑞普利單抗，可提供高tpCR率（55.7%）和可控的毒性。
  
  目前，尚無針對早期TNBC的NAT全球標(biāo)準(zhǔn)。鉑類藥物已被添加到基于蒽環(huán)類藥物和紫杉烷類藥物的TNB 新輔助治療中。本研究采用了不含鉑的化療骨架，包括蒽環(huán)類/環(huán)磷酰胺（EC）和白蛋白結(jié)合型紫杉醇，以最大限度地減少化療毒性。盡管ICIs的化療框架和持續(xù)時間存在差異，但兩項試驗(yàn)之間的pCR率相當(dāng)（KEYNOTE-552為64.8%，NeoTENNIS為55.7%）?？紤]到本研究中，患有常規(guī)定義的高風(fēng)險疾病的患者，比例要高得多（KEYNOTE-522中為25%的III期患者，而NeoTINNIS中為62.9%的III期患者），這些結(jié)果尤其令人印象深刻。
  
  研究發(fā)現(xiàn)，患有T2和T3-4疾病的患者，從ICI中獲益相似（T2為58.1%，T3-4為51.9%），突出了可能歸因于NeoTENNIS試驗(yàn)樣本量較小的差異，以及亞組分析中偶然發(fā)現(xiàn)的可能性。此外，紫杉烷和蒽環(huán)類藥物給藥順序的差異，可以解釋這些差異。
  
  團(tuán)隊觀察到，表柔比星-環(huán)磷酰胺化療后，CD8淋巴細(xì)胞浸潤增加。這一結(jié)果，與管腔B樣乳腺癌新輔助治療中報告的結(jié)果一致?；熀螅[瘤MHC-II表達(dá)上調(diào)。這種上調(diào)可能會誘導(dǎo)IL7RCD4駐留記憶T細(xì)胞的浸潤，從而可以預(yù)測ICI治療的反應(yīng)（未發(fā)表的數(shù)據(jù)）。數(shù)據(jù)表明，蒽環(huán)類藥物通過促進(jìn)淋巴細(xì)胞從基質(zhì)遷移到腫瘤細(xì)胞巢，來調(diào)節(jié)免疫微環(huán)境，這可以優(yōu)化免疫療法的有效性。
  
  確定生物標(biāo)志物，以預(yù)測哪些患者可以從免疫療法中獲得最大益處，至關(guān)重要。試驗(yàn)結(jié)果表明，無論P(yáng)D-L1狀態(tài)如何，ICI增強(qiáng)pCR都是一致的。值得注意的是，與PD-L1陰性腫瘤相比，PD-L1陽性腫瘤患者在化療方案中加入ICIs后，pCR率明顯增加（KEYNOTE-522為68.9%對45.3%，IMpassion031為69%對48%）。CD8淋巴細(xì)胞的高基線浸潤與較高的tpCR率之間，存在顯著相關(guān)性（50人中有33人[66.0%]對20人中有6人[30.0%]，P = 0.006）。重要的是，團(tuán)隊選擇通過常規(guī)免疫組織化學(xué)和使用市售抗體，來評估CD8水平。與昂貴的基因組檢測相比，這提供了一種更簡單的方法，來量化實(shí)體瘤中的免疫細(xì)胞。
  
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